作者:刘如楠 来源:中国科学报 发布时间:2021/12/9 14:55:17
选择字号:
科学家发现“降糖神药”的作用机理
助力解决“甜蜜的烦恼”

 

1886年,德国科学家约瑟夫·冯·梅林发现,从苹果树根皮中萃取的天然产物——根皮苷(Phlorizin)可以使动物多尿、排出尿糖、减轻体重。后来的研究确认,根皮苷即是负责葡萄糖吸收的钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)的天然抑制剂。

最近,美国斯坦福大学教授冯亮课题组等、北京大学未来技术学院研究员陈雷课题组等分别解析出了SGLT1和SGLT2的高分辨率结构。相关研究于12月9日0时在《自然》杂志在线发表。

从“知其然”到“知其所以然”,人们对糖代谢的研究已走过了135年的时间。

“甜蜜的旅程”与“甜蜜的烦恼”

水果、蛋糕、糖果、面包……当这些带着甜味的食物触碰到舌尖,立刻会给全身心传递去安全美好的信号。

而当我们享用完毕、身心愉悦时,糖在身体中的旅程才刚刚开始。

进入消化道内的多糖无法直接被人体吸收,它首先会被分解为单糖,而后被血液吸收,变为血糖,再通过血液循环被运输到体内的不同组织中。

为了控制血糖稳态,身体会分泌胰岛素,调节血糖浓度。此外,当血液流经肾脏时,肾脏会对其中的葡萄糖进行重吸收,每天吸收约180克,才保证了最终排出的尿液中不含葡萄糖。

对于机体来说,血糖的稳态十分重要,如浓度持续偏高,超出了肾脏的重吸收能力,就会引发尿糖,更可怕的是:这会导致大血管、微血管受损,危及心、脑、眼、足等等。浓度偏低则会使交感神经兴奋、脑细胞缺氧,出现心慌、颤抖、昏迷等症状。

11月2日,国际糖尿病联盟(IDF)公布的数据显示,全球共有5.37亿人患有糖尿病,这就意味着,约1/10的成年人不得不遭受这一“甜蜜的烦恼”。其中90%以上为II型糖尿病患者,病因目前尚不清楚,其余的为I型糖尿病患者,是由自身免疫系统问题引发的。

多年来,人们不断探索着糖代谢旅程中的各个环节,除了大家最熟知的注射胰岛素外,或是通过抑制钾离子通道促进胰岛素释放,或是寻找多糖向单糖转化的抑制剂,或是阻挡肾脏对血糖的重吸收,通过尿出糖将糖分排出……大家希望弄清楚II型糖尿病的病因,并从中找到最有效的应对方法。

通过尿出糖来治疗糖尿病

12月9日在《自然》杂志上线的研究中,陈雷课题组关注的正是上述最后一种办法,即通过抑制负责肾脏中约90%葡萄糖的重吸收的SGLT2的作用,达到降低血糖的目的。

一百多年前,科学家发现,根皮苷能使动物尿糖。后来的研究表明,这是由于根皮苷抑制了SGLT,阻挡了肾脏的重吸收,滤出的葡萄糖随尿液排出体外,才使得血糖浓度降低。

后来,一项对SGLT2蛋白突变人群的研究表明,它的失活突变会导致家族性肾性尿糖,除此之外和正常人无异。

“这些研究表明,通过抑制SGLT2蛋白来降糖,有效性和安全性都可以保证。”陈雷对《中国科学报》说,“目前已获批上市的药物恩格列净、卡格列净、达格列净等,对于II型糖尿病疗效显著,已证明了‘通过尿出糖来降血糖’这一治疗思路的正确性。

但遗憾的是,目前仍不清楚这些药物是如何在原子水平上抑制SGLT2蛋白功能的,也无法对其进行基于结构的药物优化。

近日,陈雷课题组解析了人源SGLT2-MAP17复合物与降糖药恩格列净结合的分辨率为2.95埃的冷冻电镜结构。

据了解,转运蛋白SGLT2可能具有动态的多种构象,其中包含向细胞膜外和细胞膜内分别开口的状态。研究显示,当细胞膜外的钠离子和葡萄糖到来时,首先结合在SGLT2向外开放的口袋里,而后袋口立即关闭,SGLT2随即产生构象变化,将钠离子和葡萄糖通过内向开口的状态转运入细胞内。

降糖药恩格列净分子正是在SGLT2口袋向外张开时“趁虚而入”,由于它体型肥大,导致原本要收紧的袋口无法关闭,使SGLT2锁定在此构象,以此达到了阻止葡萄糖被肾脏吸收的目的。

助力设计新一代糖尿病抑制剂

除了SGLT2外,钠-葡萄糖共转运蛋白(SGLTs)家族还有11个成员,共同负责转运糖及类似物、代谢物(如脂肪酸、维他命和碘离子等)。

其中的SGLT1负责肾脏中约10%葡萄糖的重吸收,它同时是肠道中葡萄糖、半乳糖的吸收主力。在同期上线的研究中,冯亮课题组关注的便是SGLT1。运用冷冻电镜技术,他们解析了人源SGLT1的近原子分辨率结构。

“通过结构分析、序列比对、分子动力学模拟及功能研究,我们揭示了SGLT1的底物识别和选择的机制,鉴定出SGLT1与底物糖结合的重要氨基酸,并进一步了找到了区分葡萄糖和半乳糖的氨基酸位点。”论文的第一作者、斯坦福大学博士后韩蕾介绍,“我们还发现了一条蛋白内的水通道,并基于此提出了SGLT1实现转运蛋白和通道蛋白性质的结构基础。”

由于其重要的糖转运活性,SGLT1和SGLT2是治疗糖尿病重要的药物靶标。“此两种蛋白高分辨率结构的获得,使我们对这一类糖转运蛋白的工作机制有了直接和清晰的认识,也为针对这些蛋白进行的药物开发提供了坚实基础。”清华大学药学院教授陈立功告诉《中国科学报》。

“这两项研究实现了小分子量膜蛋白的结构解析,对于此后转运蛋白结构的解析是一个很好的参考。”陈立功说。

对于其应用价值,冯亮、陈雷都表示,未来将进一步深入理解SGLT1和SGLT2的葡萄糖转运机理,研究抑制剂对二者的选择性机制,来推动设计高效的选择性或者普适性抑制剂小分子。

未来,或许会出现更具亲和力、更有效的降糖药物,到那时,糖尿病患者的烦恼通通消除,剩下的将全是甜蜜。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04211-w

https://doi.org/10.1038/s41586-021-04212-9

DOI: 10.2215/CJN.04010609

DOI: 10.1172/JCI112981

 
版权声明:凡本网注明“来源:中国科学报、科学网、科学新闻杂志”的所有作品,网站转载,请在正文上方注明来源和作者,且不得对内容作实质性改动;微信公众号、头条号等新媒体平台,转载请联系授权。邮箱:shouquan@stimes.cn。
 
 打印  发E-mail给: 
    
 
相关新闻 相关论文

图片新闻
揭示棉花异源四倍体重复基因组的进化分歧 郭守敬望远镜发现宁静态中子星
用时近两个月,中国“天眼”给它拍大片 中国科学家破译古老的生物合成之谜
>>更多
 
一周新闻排行
 
编辑部推荐博文