SLAP-S25作用机制示意图      中国农大供图

5月18日，《自然—生物技术》在线发表了中国工程院院士、中国农业大学动物医学院教授沈建忠团队最新成果。该研究发现了一种新型广谱抗菌增效剂，能够恢复多重耐药革兰氏阴性菌对多种抗菌药物的敏感性，为合理用药和治疗多药耐药病原菌感染提供了新策略。中国农业大学动物医学院博士研究生宋玫蓉和刘源为共同第一作者，中国农业大学教授朱奎和沈建忠为共同通讯作者。

抗菌药物的大规模、不合理使用加速了耐药性细菌的产生和传播，导致多种抗菌药物对细菌感染的疗效降低，甚至无效。为保障人类健康和畜牧业健康持续发展，开发有效的治疗方案和寻找新型抗菌药物或抗菌增效剂势在必行。

新型抗菌药物及替代物的研发成本高昂，周期长；相较于新药开发，提高现有抗菌药物的疗效，成本相对较低，且安全高效，成为近年的研究热点。

目前临床上常用的抗菌增效剂主要有两类，分别是上世纪70年代和80年代上市的磺胺增效剂和β-内酰胺酶抑制剂。这两类增效剂均只能增强某一类抗菌药物的治疗效果。但随着多重耐药菌特别是革兰氏阴性耐药菌的广泛流行，这两类抗菌增效剂作用机制的单一性已导致其在临床上的应用价值凸显不足。

寻找新型广谱抗菌增效剂是提高现有抗菌药物疗效，延长其使用寿命的重要措施。该研究首次报道了一种新型线性短链广谱抗菌增效剂SLAP-S25，可以提高多种临床常用抗菌药物，如四环素、万古霉素、氧氟沙星、利福平和多粘菌素对多重耐药大肠杆菌以及其它耐药的革兰氏阴性菌的抗菌效果。

研究表明，SLAP-S25和多粘菌素联合应用，恢复了10种不同的多粘菌素耐药革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性；而对肺炎克雷伯菌，则需采用SLAP-S25和其他种类抗菌药联用策略。

同时，SLAP-S25和多粘菌素联合应用有效抑制了87株临床分离的多粘菌素耐药大肠杆菌的生长。此外，SLAP-S25不仅能恢复携带多粘菌素耐药基因mcr的革兰氏阴性菌对多粘菌素的敏感性，还能降低其用药量，为保障多粘菌素类药物作为抗革兰氏阴性菌感染的“最后一道防线”提供了新思路和技术支持。

SLAP-S25增强多种抗菌药物对革兰氏阴性菌的抗菌效果      中国农大供图

该研究通过构效关系分析揭示，SLAP-S25的苯环侧链是其发挥作用的活性中心。SLAP-S25与革兰氏阴性菌外膜主要成分脂多糖（LPS）结合后，会破坏革兰氏阴性菌的外膜完整性，导致外膜通透性增加。有趣的是，SLAP-S25与LPS的结合不受MCR酶修饰的影响。

随后，SLAP-S25靶向识别细菌内膜的磷脂酰甘油（PG），推测其与PG头部基团的磷酸根结合，增加细菌内膜的通透性。

SLAP-S25通过双重作用大大提高了革兰氏阴性菌内膜和外膜的通透性，促进多种抗菌药物在细菌的胞内累积，从而发挥增效作用。

值得注意的是，PG作为细菌内膜组分中普遍存在的膜磷脂分子，在哺乳动物中含量很低。这进一步解释了SLAP-S25的高选择性和安全性，保障了低细胞毒性和溶血性，有较好的成药潜力。

SLAP-S25靶向识别磷脂酰甘油（PG）      中国农大供图

在三种动物感染模型，包括大蜡螟细菌感染模型，小鼠腹膜炎—败血症模型，小鼠腿部感染模型中，SLAP-S25与多粘菌素联合应用显著提高了多耐药大肠杆菌感染大蜡螟和小鼠的存活率，降低了小鼠心、肝、脾、肺、肾等脏器中的细菌载量。此外，在腿部感染模型中，SLAP-S25及多粘菌素联合应用也显著降低了小鼠腿部的细菌载量。

SLAP-S25和多粘菌素联合应用具有良好的体内治疗效果      中国农大供图

以上结果表明，SLAP-S25是一种新型抗菌增效剂的先导化合物，具有较理想的成药性。同时，新发现的药物作用靶点PG为活性分子筛选和新型抗菌药物开发提供了新思路。后续将围绕SLAP-S25的作用机制展开深入的研究，为其临床应用提供数据支持，实现多重耐药革兰氏阴性病原菌感染的高效治疗。

相关论文信息：https://doi.org/10.1038/s41564-020-0723-z