“哇！”凌晨4点半，原本睡得香甜的小婴儿突然醒来开始哭闹。从出生到快两岁，每天固定的夜哭和别人家“天使宝宝”的故事，让她的父母百思不得其解：究竟是什么影响甚至决定了人的睡眠？

神经科学家也希望获得这个问题的答案。近日，细胞出版社旗下的学术期刊《神经元》发表了北京大学生命科学学院教授饶毅课题组的一项研究成果。该成果提出“化学连接组”（CCT）这一新概念，并在果蝇中构建了“化学连接组“遗传资源库。研究人员在对果蝇的实验中发现，至少41个CCT基因调节睡眠。

“我们试图构建神经环路中的‘化学地图’，即参与神经活动与信息传递的化学物质在大脑中分布如何。”论文第一作者、北京大学生命科学学院博士后邓博文告诉《中国科学报》：“这是一项如同大海捞针一样的艰巨任务，我们刚刚迈出了第一步。”

“化学传递学说”2.0

自20世纪30年代“乙酰胆碱”被证实为神经传递的化学物质后，“化学传递学说”成为解释神经细胞之间信息传递的重要观点之一。近一个世纪以来，尽管“化学传递学说”不断完善，但只研究一个、或者少数几个递质和受体，依然难以解释复杂的神经活动现象。

“大脑完成一个活动的背后，往往有许多神经元参与。”邓博文表示，“我们想知道，大脑在完成这个活动具体的神经环路以及神经环路上的信息传递是怎样的。”

为此，饶毅课题组提出一个新概念——“化学连接组”，旨在发扬和继承“化学传递学说”，在研究单个神经元递质交流的基础上，从整体上研究神经活动过程中所有神经递质及神经调质、神经肽的参与和分布。

“这个新概念让科学家用正在发挥作用的神经递质来绘制大脑成为可能。” 瑞士日内瓦大学医学院基础神经科学系教授克里斯蒂安·卢舍尔（Christian Luscher）称。在他看来，这种方法具有巨大的潜力。

中科院生物物理所研究员孙坚原也向《中国科学报》表示：“‘化学连接组学’从化学的角度来审视和定义神经信息处理，很有洞察力。”

被广泛接受的“组学”

事实上，“组学”作为一种研究策略，在神经科学中已被广泛接受。据饶毅课题组科研人员总结，当前，有关连接组的研究，微观层面的策略，主要以电子显微镜重构神经环路，介观层面的策略在病毒注射构建神经环路，宏观层面的则是以功能核磁共振为基础显示人脑大尺度的连接。

不过，上述三类“组学”仍然难以回答当前神经科学面临的终极问题——神经系统如何连接、连接如何起功能作用、在不同状态中连接组是否改变。

其中，电子显微镜重构的神经环路能看清神经元的物理位置，但看不到所传递信息的信号；注射病毒的策略仅能追踪脑区，无法涵盖整个神经环路；而核磁共振的策略分辨率太低，难以在分子和细胞水平上开展研究。

“化学连接组学”在揭示脑的构成和神经环路方面与已有连接组学互补，尤其在揭示基因与行为和认知的分子机理方面，与随机遗传突变筛选互补，具有专注神经信号的优势。”邓博文告诉《中国科学报》。

孙坚原指出，这项工作还引出了一个神经科学领域内的重要的议题，即“神经信息处理在本质上是电还是化学的”。

“小”果蝇“大”贡献

在高通量摄像头下，一批果蝇开始运动，连续七天左右，这一批果蝇的运动轨迹被摄像头严格记录下来。

很快，邓博文和同事分析视频数据显示，部分果蝇的睡眠量明显减少。通过初步分析147个CCT基因突变果蝇品系，他们发现了41个基因突变会影响果蝇睡眠。

“基于‘组学’的概念，我们追踪了所有的神经递质、神经肽、及他们的受体基因，我们不仅观察这些基因突变的功能，还可结合这些基因表达的细胞类型分析不同细胞在睡眠中的功能。” 邓博文介绍。例如，研究人员发现鱆胺的一个受体参与睡眠调节，并且该受体既表达在神经细胞，也表达在胶质细胞，进一步研究我们发现胶质细胞也会参与睡眠的调节。”

卢舍尔告诉《中国科学报》，除了睡眠，这一新方法在研究其他脑功能时也有望发挥作用。

他同时表示，果蝇是研究特定基因对脑功能影响的有力模型。“期待看到这一方法在小鼠等哺乳动物身上的应用，最终应用于人类疾病相关研究。

前述论文写道：“在哺乳类进行‘化学连接组’的想法也引起了我们的注意。”据称，研究人员已设计哺乳动物的“化学连接组”，已取得尚未发表的初步结果。

DOI:https://doi.org/10.1016/j.neuron.2019.01.045

“化学连接组资源构建”示意图（饶毅课题组供图）