肥胖能对T细胞产生令人惊奇的影响。 图片来源：DENNIS KUNKEL MICROSCOPY

肥胖是仅次于吸烟的二号致癌危险因素。但癌症医生注意到一些令人吃惊的事情：和其他患者相比，超重病人有时对利用免疫系统对抗肿瘤的强效药物的反应更好。如今，追踪肥胖对癌症复杂效应的研究人员找到了一种可能的解释：肥胖令免疫系统变弱并且让药物靶向的相同分子变得强大，以促进肿瘤生长。

美国加州大学戴维斯分校癌症免疫学家William Murphy和该校肿瘤学家Arta Monjazeb主导了这项研究，并在日前出版的《自然—医学》杂志上报告了最新发现。Murphy认为，该发现或指明了让药物在所有癌症患者中更加有效的方法。

被称为检查点抑制剂的药物通过阻止PD-1的激活发挥作用。PD-1是位于被称为T细胞的免疫“哨兵”表面的蛋白质。身体会自然触发PD-1，以抑制免疫反应，但肿瘤也能刺激PD-1保护自己。消除这种分子“制动器”使得T细胞得以攻击癌症细胞。PD-1抑制剂可使无法治愈的肿瘤在黑素瘤、肺癌和其他癌症患者体内消失。

但仅有少量患者对这种药物有反应。今年年初，一项发表于《柳叶刀—肿瘤学》的研究证实，产生反应者包括那些超重的人。得克萨斯州休斯敦市安德森癌症中心研究人员发现，在服用PD-1抑制剂的330名晚期黑素瘤患者中，平均而言，男性和超重患者存活的时间更长。他们能生存近27个月，而拥有正常身体质量指数（BMI）的患者仅能生存14个月。

如今，Murphy团队在实验室中证实了这一临床观察，并且阐明了可能的原因。在证实肿瘤在肥胖小鼠中生长得更快后，该团队研究了超重小鼠、猴子和人类体内的T细胞。他们发现，这些细胞便是免疫学家所谓的“疲惫”细胞。它们扩散得很慢，并且停止产生刺激其他免疫系统“助手”的分泌性蛋白。它们还表现出多于正常水平的PD-1，意味着癌症细胞能更加简单地抑制它们并且毫无阻拦地生长。

Murphy团队发现，由脂肪细胞产生的激素——瘦素是导致PD-1过量的一个因素。超重的动物和人类会产生高水平的瘦素，而瘦素会向大脑发送它们已经吃得够多的信号。但瘦素也会影响免疫系统。研究人员怀疑，其触发了T细胞上PD-1的信号通路。

PD-1过量还拥有一种诡异的好处：在超重小鼠中，它使T细胞对PD-1抑制剂产生异常反应。一旦药物释放了这种“制动器”，T细胞会迅速恢复行动。得到超重动物组织中富含的葡萄糖和其他物质的滋养，使它们在抑制肿瘤方面表得更好。（宗华）

相关论文信息：DOI:10.1126/science.aaw0347