营养代谢物质在细胞内如何被感知至今尚未阐明，近年研究发现，细胞对葡萄糖衍生物果糖1,6-二磷酸、谷氨酰胺和精氨酸等代谢物的感知分别调控AMPK和mTORC1等重要的细胞信号通路，彰显了代谢物感知的重要性。尽管如此，细胞如何系统感知某一类代谢物并传递其信号的研究依然所知甚少。复旦大学赵世民、徐薇、徐彦辉团队通过近五年的持续研究发现，tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外，还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。相关研究为解释氨基酸感知和信号传导的问题打开了新的窗口。基于这些发现，人们将有可能阐明不同氨基酸如何特异调控不同信号通路，不同tRNA合成酶突变如何导致不同人类疾病的机制并开发全新的干预策略。美国时间11月30日，相关研究结果以《赖氨酸氨基酸化修饰感知和传递细胞内氨基酸信号》（Sensing and Transmitting Intracellular Amino Acid Signals Through Reversible Lysine Aminoacylations）为题在线发表于《细胞代谢》（Cell Metabolism）。

氨基酸是细胞内最重要的一类代谢物，除参与蛋白质合成外，众多氨基酸还参与不同的重要信号通路调控。比如，亮氨酸可以激活mTORC1信号通路，谷氨酰胺可以抑制细胞凋亡相关信号通路。尤其让人疑惑的是，参与蛋白质合成的亮氨酸tRNA合成酶和谷氨酰胺tRNA合成酶分别可以激活mTORC1信号通路6和抑制细胞凋亡相关信号通路7，一些导致疾病的tRNA合成酶的突变，如甘氨酸tRNA合成酶等tRNA合成酶的突变并不影响其氨基酸的识别和激活，却导致如腓肠肌萎缩症等神经性疾病，无法用蛋白质合成紊乱来解释病因。氨基酸如何被感知，tRNA合成酶如何参与氨基酸的感知和信号传导，长期未能被破解。

复旦大学研究团队发现，tRNA合成酶除了识别氨基酸和激活tRNA在蛋白质合成中扮演功能外，还具有修饰蛋白质赖氨酸的功能。当细胞内某种氨基酸水平升高的时候，此氨基酸会结合其对应的tRNA合成酶，生成活性中间体氨酰AMP。此团队发现氨基酸还促进了氨酰tRNA合成酶与特定的胞内蛋白质相互结合，并通过活性中间体氨酰AMP修饰蛋白质，把这个氨基酸修饰到底物蛋白质的赖氨酸上。被氨基酸修饰的蛋白质性质发生改变，将氨基酸丰富程度的信息传递给细胞信号网络。研究还发现，修饰到底物蛋白质赖氨酸上的氨基酸至少可以被包括去乙酰化酶在内的一些去修饰酶移除。因此，氨基酸修饰是动态可逆的蛋白质翻译后修饰。被氨基酸修饰后的蛋白质发生功能改变，比如，亮氨酸可以通过亮氨酸tRNA合成酶（LARS）修饰mTOR复合体的蛋白RagA，在亮氨酸浓度升高的时候激活mTOR；而谷氨酰胺可以通过谷氨酰胺tRNA合成酶（QARS）修饰并失活调控细胞凋亡的蛋白ASK1，在谷氨酰胺浓度升高的时候抑制细胞凋亡。

复旦大学附属妇产科医院、生物医学研究院、遗传工程国家重点实验室和生命科学学院是文章的并列第一完成单位。何吓俤博士（复旦大学生命科学学院博士，2017年国家“博新计划”入选者）是本论文第一作者，遗传工程国家重点实验室研究组长、附属妇产科医院教授赵世民领导了该研究，生物医学研究院副研究员徐薇和附属肿瘤医院/生物医学研究院教授徐彦辉在氨基酸修饰的发现、功能研究以及结构生物学研究中做出主要贡献，是论文的共同通讯作者。本研究还得到中国科学院院士、中科院上海生命科学研究院研究员王恩多课题组和复旦大学生命科学学院教授唐惠儒课题组的协助。项目受到国家自然科学基金、科技部重大研究计划、上海市基础研究经费的支持。