■刘昌孝

个体化治疗和免疫疗法成创新热点

2014年，美国食品药品监督管理局（FDA）审批的个性化药物仅占21%，2015年增长至28%，其中抗肿瘤药物增长至35%。这与业界对个性化药物优先审批有关。针对遗传性罕见病的新药的批准数量也在扩增，这反映了基因组学和个性化药物的进步。

数据分析认为，2016年，新研发的药物40%以上可能为个性化药物，今后这一比例还将会持续上升。2014年，KITE和Juno生物技术公司凭着CAR-T技术，使治愈癌症获得重大进展。Juno公司有望今年底提交CAR-T治疗产品JCAR15，用于成年急性淋巴细胞白血病的上市申请；Kite也将有望在2016年提交其KTE-C19用于弥漫大B细胞淋巴瘤的上市申请。

认同CAR-T这样的颠覆性的治疗策略，肿瘤免疫疗法将是2016年最看好的领域。小分子免疫疗法将会得到制药工业强力的支持，大量T细胞激活剂进入临床值得期待。CRISPR-Cas9也是最受关注的新技术，期待其技术会快速优化，变得更加精准、编辑效率更高，全力寻找新的基因技术已引起各国关注。

挖潜老药开发新用途

新药研发是一个长周期、高投入、高风险的系统工程。为此，已批准上市的药物如何发挥潜力已引起医药研发者重视。

2013年，美国FDA曾公布已批准上市的9大类药物的有效性，其中无效率最低的抗抑郁药也高达40%，抗癌药无效率则高达75%。从2015年FDA批准10个老药的新治疗适应症的药物可以看出老药挖潜发展的重要性。

有4个老药开发值得关注：第一，美国FDA批准Cobimetinib与威罗菲尼合并用于治疗已扩散以及有某种形式异常基因（BRAFV600E或V600K突变）的晚期黑色素瘤治疗。威罗菲尼是一种BRAF抑制剂，于2011年获批仅用于治疗已扩散或不能手术切除、BRAFV600E基因表达的黑色素瘤患者。

第二，2015年FDA批准扩大百时美施贵宝的Yervoy新适应症可为晚期黑色素瘤治疗提供选择。2011年被批准该药用于治疗无法通过外科手术去除的晚期黑色素瘤，而且有严重的不良反应和副作用。这项批准支持其用于治疗患有Ⅲ期黑色素瘤并有术后复发风险的患者。

第三，2015年瑞士罗氏将已批准眼科药物雷珠单抗用于糖尿病性黄斑水肿（DME）患者糖尿病性视网膜病变（DR）的治疗。其批准标志着该药成为全球首个DR治疗药物。2006年以来，FDA已批准该药3个适应症（DME、视网膜静脉阻塞继发DME和湿性年龄相关性黄斑变性）。此次DR治疗的批准该药第四个适应症更扩展至临床。

第四，2015年拜耳与再生元公司Regeneron合作，FDA已批准眼科药物Eylea用于DME患者DR的治疗。自2006年以来此前该药已批准3个适应症（湿性年龄相关性黄斑变性、视网膜静脉阻塞继发黄斑水肿、DME）。

仿制药市场迎机遇

随着2015年美国和欧盟批准的新分子药物创历史纪录，这将令2016年充满希望。预测分析，2015年和2016年新药专利到期的恐慌将继续蔓延，正在临床或已经完成临床试验的新药能否批准上市还是未知数。

从目前进展来看，全球具有获批潜力的新药有10个，其中包括6个小分子化学药物（治疗乙型肝炎的Tenofovir、治疗丙型肝炎的Grazoprevir/elbasvir、治疗胆汁性肝硬化和脂肪性肝炎的奥贝胆酸、治疗白血病的Venetoclax、治疗肺动脉高压的Upravi 和治疗妇科子宫内膜异位症的Elagolix）以及4个生物技术药物（抗癌的Atezolizumab、用于类风湿关节炎和多发性硬皮病治疗的Ocrelizumab、治疗皮肤病的Dupilumab、用于复发性或难治性慢性淋巴细胞白血病的Disc repair project），这些新药可能在2016年上市。

汤森路透预测，2016年上市的奥贝胆酸、恩曲他滨两个复方药物以及Venetoclax、Nuplazid和Uptravi可在5年后获得较大市场。而今年有望获批的默沙东的grazoprevir/elbasvir和Regulus 制药RG-101可能在疗效和价格上有明显优势。

值得一提的是，2016年到期的专利药会给仿制药市场带来机遇。仿制药竞争对市场和患者需求能力都有创新药不可替代的作用，特别是在各国医疗开支压缩的形势下，各国都将仿制药放在重要位置，如美国使用仿制药每年可节省2000亿美元以上的开支。美国Express Scripts分析认为，2019~2024年，仅11种生物仿制药产品就将能为消费者节省2500亿美元，这种风向转变将有利于企业及患者共同获益。

智能化制造促进技术升级

药品短缺是世界问题，65%的药品短缺是由生产和质量问题引起的。近年来，FDA收到数以百计的药品短缺报告，其短缺已影响到患有严重疾病和严重营养不良者的需求，也影响到医生处方用药的选择。为此，除加快仿制药申请的审评外，更需要致力于制药生产技术现代化、智能化新方法的应用。鼓励制药企业创建拥有更少中断的更加稳健的药品生产工艺，最大限度减少产品失败率和提供预期临床疗效。

FDA努力通过寻求新技术以支持制药现代化。如去年首次对用于治疗癫痫的药品左乙拉西坦的3D打印片剂的批准，通过新技术可使该片剂更迅速崩解，帮助吞咽困难的患者获得治疗。为进一步改善药品质量，FDA近期发布了《推进新型技术应用，促进制药生产现代化》的指南，期待此举有助于防止药品短缺、重振美国制药生产，确保提供安全有效的药品。

制药企业并购合作势头不减

预计在2016年，大型制药公司将继续参与小规模的并购或合作，弥补企业迫切需要补充的新产品。小制药公司也在极力避免被吞并。辉瑞与艾尔健的强大组合，形成704亿美元处方药和非处方药市场。2016年，诺华将受益于心衰用药Entresto的上市和强劲的专利药特许销售，其中芬戈莫德、依维莫司和尼罗替尼最被市场看好；罗氏与辉瑞及诺华的差距仍很明显；吉利德从中型生物制药公司一跃成为大型制药公司，有可能使其排名提前；艾伯维收购Pharmacyclics，获得了具有开发潜力抗癌新药依鲁替尼，更有利于该公司升格。

小公司创新研发贡献一直被世界重视，尤其是Puma生物公司对大公司的贡献。2014年，Puma公司公布了抗癌新药来那替尼Ⅲ期临床研究进展，为辉瑞解决了一大难题。近年来。中国也出现越来越多同类开发策略的企业，利用中国临床资源和临床开发低成本的优势，中国临床研究结果对全球药物开发可产生有利影响。

（作者系天津药物研究院研究员、中国工程院院士）