【科学网 刘万生报道】2013年3月6日，美国《国家科学院院刊》(PNAS)在线发表了大连理工大学运载学部博士研究生白芳有关药物设计理论计算新方法发展的研究结果，该项研究突破了现有计算机辅助药物设计方法不能预测药效这一难题（全文链接）。

 

PNAS是美国科学院的院刊，是被引用次数最多的综合学科文献之一，亦是公认的世界四大名刊之一。PNAS收录的文献涵盖生物、物理和社会科学，主要内容包括具有高水平的前沿研究报告、学术评论、学科回顾及前瞻、学术论文以及美国国家科学学会学术动态的报道和出版。

 

30多年来，基于结构的药物设计(structure-based drug design，SBDD)发展迅速，基于分子对接(molecular docking)的虚拟筛选(virtual screening)等方法已经成为药物发现的常规工具。然而，目前的SBDD方法是基于“分子与靶标的结合亲和力(binding affinity)越强，药效越好”的理念发展起来的，在药物设计过程中仅仅考虑药物-受体的结合强度。因此，目前的SBDD方法不能预测药物的药效， Jeff Blaney教授在回顾SBDD研究进展时认为：现有药物设计方法是“设计容易，评价难” (J Comput Aided Mol Des (2012) 26:13–14，主要原因是现有的理论计算方法不能准确预测药物-受体相互作用热力学和动力学参数)。因此，目前药物研究方法、技术和策略正由“强调药物-受体结合的亲和性”向“全面考虑药物-受体结合的动力学行为”转变。

 

为解决这一科研难题，大连理工大学运载学部王希诚教授课题组与中国科学院上海药物研究所蒋华良教授、华东理工大学李洪林教授、及Rice大学José N. Onuchic教授等多家单位开展长期合作，带领博士研究生白芳将研究蛋白质折叠的能量全景图理论(energy landscape theory)和研究化学反应机理的过渡态理论(transition state theory)应用于药物-受体相互作用研究，成功发展了配体-受体结合自由能全景图(binding free energy landscape)构建方法，由自由能全景图可以获得准确的配体-受体结合热力学和动力学参数，预测药物的药效。应用该方法，他们构建了国际上第一个精确的药物-受体结合自由能全景图----抗阿尔茨海默病天然药物石杉碱甲(HupA)和乙酰胆碱酯酶(AChE)相互结合的自由能全景图，由此预测了 HupA和AChE的结合自由能以及相应的动力学参数。并通过实验测定了 HupA和AChE的结合自由能、结合活化自由能和解离活化自由能。理论预测结果与实验测定结果完全一致，表明白芳等发展的理论计算方法可靠。该理论计算方法的另一优点是，能给出药物与受体结合和解离的详细轨迹和作用机制。据此他们提出了新的药物设计策略：改变以往仅考虑分子与受体活性位点结合 的亲和性，同时根据药物与受体结合能量较低的活性位点和结合能较高的过渡态位点设计化合物，获得与活性位点结合亲和性高、与过渡态位点亲和性低的化合物。

 

从药物设计理论计算和试验结果是对未来领域的升华,有广阔的应有前景，该研究项目得到了科技部、国家自然基金委和中科院等相关项目的资助。