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寻找治疗肿瘤的“青霉素” |
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无锡亿仁肿瘤医院院长曾骏谈高能放射动力治疗 |
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无锡亿仁肿瘤医院院长曾骏在接受记者采访。
高能光子加速器（LA45）
■本报记者 张思玮
“肿瘤治疗是世界性难题。”近日，无锡亿仁肿瘤医院执行院长曾骏表示，随着生存环境的改变，恶性肿瘤已成为我国居民的主要死因之一。
鉴于此，早在十几年前，我国便开始关注肿瘤治疗领域的各个产业链，并投入了大量的人力、物力、财力，以期达到能够控制，甚至治愈肿瘤的目的。
但从现实的收效来看，曾骏觉得，并不是很理想。
“大多数肿瘤治疗的传统方案，仍是‘头疼医头，脚疼医脚’，至今并未发现一种类似‘青霉素’治疗效果的方法。”曾骏解释说，所谓的“青霉素”效果主要是从其疗效进行归纳，因为青霉素作为一种高效、低毒、临床应用广泛的抗生素，其优势在于并不针对某种疾病，而是针对某类疾病。
正是受到青霉素“一对多”治疗模式的启发，曾骏开始思索：对于肿瘤治疗，能不能研发出一种类似“青霉素”治疗效果的方法，从而解决绝大部分肿瘤患者面临的问题。
于是，在梦想与责任的双轮驱动下，在卟啉生物学特性与能量转化特征的启发下，曾骏带领着团队开始在肿瘤治疗领域进行长途跋涉。
硬件设备作保障
“不在实验室，就在去往实验室的路上。”几乎所有在无锡亿仁医院工作的人都知道，如果工作时间遇到非常着急的事情，需要找曾骏签字而电话联系不上，可以直奔医院的PET/MR或高能加速器实验室，“一找一个准”。
曾骏出生在广东汕头的一个普通家庭。大学毕业后，他先是到四川内江人民医院做了几年医生，而后在1991年考取上海医科大学中山医学院核医学专业研究生，取得硕士学位；1993年，他又在上海医科大学中山医学院攻读核医学博士学位，毕业后在上海胸科医院核医学科工作；1999年，他远赴美国耶鲁大学进行博士后研究。
2000年，曾骏回国后，在上海交通大学附属胸科医院任核医学科主任，同时兼任中华医学会核医学全国委员等职务。
2007年，在亿仁集团董事长孙启银的“科技强企、人才建院、品牌立院”的感召下，他选择来到无锡亿仁医院担任院长一职，开始组建PET/MR与LA45高能加速器研发平台，走上医学转化研究之路。
“可以说，这个研发平台是国内，乃至国际上最先进的。作为高能量激发治疗设备的高能光子加速器（LA45），其光子能量高达45~50兆伏，与分子影像监测设备PET/MR结合，处于国际前沿水平。”曾骏心里十分清楚，要想在肿瘤治疗上有所突破，就需要在医疗设备研发上“下苦功夫”。
正电子发射计算机断层显像PET，是目前在细胞分子水平上进行人体功能代谢显像最先进的医学影像技术之一。它可以从体外对人体内的代谢物质或药物的变化进行定量、动态检测，成为诊断和指导治疗各种恶性肿瘤、冠心病和脑部疾病的最佳方法。
而MR同样也是一种先进的核磁共振成像技术。将PET/MR相结合，在曾骏看来，完全可以达到“1+1>2”的效果。
5年的时间，历经无数次的比对、试验，曾骏带领的团队终于在PET/MR-LA45研发平台上取得了突破性进展。例如，与现在常用的PET/CT相比较，PET/MR图像质量分辨率和诊断效果明显提高，还消除了PET/CT的X线辐射对人体的不利影响。结合高能光核反应，曾骏团队建立了光核生物医药技术，在生命科学、自由基研究、生物制药等领域以及临床个性化和生物靶向治疗方面都开展了前沿性的探索。
“青霉素”模式
再高级的医疗设备，如果没有转化为实际的生产力，服务于临床，也如同花瓶一样，“中看不中用”。
现代医学的方向是个性化医学和分子靶向医学的有机结合，但传统射线的物理学特征并不能满足个性化和生物靶向的需求。传统射线主要通过电离细胞中的水产生羟自由基，进而对细胞产生杀伤破坏作用，但这种治疗模式的问题在于水在细胞中均匀分布，电离后产生的羟自由基也在细胞中均匀分布，不具备生物分子靶向作用。
同时，羟自由基在细胞中穿越的距离很短，大部分羟自由基在还没有到达生物分子前就已经消失，起有效作用的羟自由基很少。
“再有，正常细胞也含有大量水，而且氧气丰富，射线对正常细胞具有同等的杀伤力，副作用非常明显。”曾骏说，传统射线治疗并不能取得临床满意的效果。
而传统化疗是以细胞毒性作用为主，也不具备分子靶向作用，并且在组织细胞分布上，还缺乏特异性和亲和作用，治疗效果也不能令人满意。
曾骏认为，LA45凭借能够产生高达45~50兆伏的光子能量，完全可以发挥其在生物量子力学与生物学领域的独特作用，为治疗现代疾病打下基础。
曾骏认为，如此高的光子能量射线与物质作用，至少可以发生两个重要变化：其一，在量子力学方面，高能光子将被作用的分子从基态激发到高能激发态和构象改变；其二，高能光子将被作用原子核的中子打出。
那么，如何利用高能光子可实现分子靶向治疗呢？
曾骏说，首先要选择一种被高能光子激发的物质，而这种物质既要有无毒性，又要具备良好的分子靶向分布，被激发后还能把物理能量转化为化学能量，并在分子周围形成单线态氧自由基。由于单线态氧自由基破坏范围极小，约20纳米左右，所以能实现定点破坏靶分子。
而后，曾骏选择卟啉作为高能光子的作用分子。因为卟啉作为植物光合作用和动物呼吸链以及许多酶的关键物质，具备生命特征；并且对病灶具有很强的亲和力，聚集浓度是周围正常组织的10倍，甚至是20倍。此外，不同结合的卟啉对特定亚细胞，甚至靶分子具有特异性靶向作用；非常容易激活和实现能量转化，形成单线态氧自由基。
特别是高能靶向动力治疗疗效不受氧气影响的特点，让曾骏觉得，效果会更为明显。“因为大部分肿瘤都是缺氧的，而传统放射治疗和光动力治疗都需要氧气，缺氧对治疗效果必定产生负面影响。”
“埋地雷”定时引爆“炸弹”
有了设备的保障以及理论基础，高能靶向动力治疗如何在临床上开展呢？
曾骏形象地用“地雷战”来形容整个过程：先在患者的体内进行“引线埋雷”，即上述提到的将卟啉作为一种跟踪肿瘤的标记物，称之为“引信”，再利用肿瘤生物学特征，使用某种特殊的药物对肿瘤细胞定位，埋下“火药”。
之后，通过高能光子和酶促结合反应，实现能量转化，“点燃”引信，进而引爆“火药”，将分子靶点作用于肿瘤细胞凋亡和坏死程序的起点，迅速导致肿瘤细胞死亡。
在整个过程中，会不会对正常细胞造成破坏呢？对于记者的这种担心，曾骏认为大可不必。“正常的细胞并不会聚集‘引信’与‘火药’，所有的破坏作用主要针对肿瘤细胞。”
其实，大量的临床前研究也表明，高能光子和酶促结合反应能够激活光敏剂，通过物理化学能量转化，催化产生单线态氧。如何实现靶向作用取决于卟啉分布，例如，肿瘤细胞或其他病变细胞线粒体内卟啉激发促进单线态氧的产生，导致线粒体内膜微孔开放，细胞色素C和其他关键物质溢出线粒体，诱发肿瘤细胞凋亡与坏死。
同时，小样本的临床治疗更是进一步证实了高能靶向动力治疗的效果。
为了排除不同肿瘤与不同患者之间的差异，曾骏带领的团队所进行的临床研究采取了自身对照设计。“也就是说，同一肿瘤患者在使用化疗、放疗，甚至手术之后都未缓解病情的情况下，再进行高能靶向动力治疗，然后利用PET/MR进行前后的影像对比。”
最终，几乎所有的患者均取得了良好的治疗效果。
究其原因，曾骏认为，得益于高能靶向动力治疗集中了化疗、放疗的优势作用，并使用口服氨基酸作为体内合成光敏剂的手段，能够实现对病变细胞很强的亲和作用，进而对变异细胞具有非常好的靶向性，同时本身又具有无毒性作用。
“只有在高能光子激发和生物化学作用下，体内合成的光敏剂才能在病变的细胞内产生高毒性的单线态氧。因此，该疗法既能定点破坏病变细胞，又没有化疗药物的全身毒性作用。”曾骏介绍，高能靶向动力治疗通常的疗程为两周，可以反复使用，并且能与常规治疗联合使用，特别对中晚期恶性肿瘤效果更好。“因为对于扩散转移的肿瘤，对于耐药或者对射线抵抗的肿瘤，‘引信’和‘火药’反而能更好地聚集。”
放射动力治疗有望成为治疗癌症、白血病和血管斑块最有希望的方法，为挽救每年2000万病人带来希望。
一种重大疾病治疗新方法的开展离不开国家的支持，离不开全球多中心研究。曾骏希望，科学院和卫生部领导组织国家相关单位和专家加快放射动力治疗的研发，惠及民生。
《中国科学报》 (2012-06-19 A4 综合)
