《细胞》

蛋白偶联受体缺陷可预防高胆固醇血症和动脉粥样硬化

近日，美国哈佛大学Chad A. Cowan、Haojie Yu等研究人员合作发现，一种G蛋白偶联受体（GPR146）缺陷可预防高胆固醇血症和动脉粥样硬化。相关论文11月27日发表于《细胞》。

研究人员证明GPR146通过激活细胞外信号调节激酶（ERK）信号传导途径来促进肝固醇调节元件结合蛋白2（SREBP2）的活性，从而调节肝极低密度脂蛋白（VLDL）分泌、随后循环的低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）和甘油三酸酯（TG）水平。

值得注意的是，GPR146缺乏症可在野生型和LDL受体（LDLR）缺乏症小鼠中大幅降低血浆胆固醇水平。

最后，在雄性和雌性LDLR缺陷的小鼠中，GPR146去除后，主动脉粥样硬化病变分别减少了90％和70％。

综上所述，这些发现概述了GPR146/ERK信号轴在全身胆固醇代谢中的调节作用，并表明抑制GPR146可能是降低血浆胆固醇水平和动脉粥样硬化的有效策略。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.10.034

《科学》

小鼠负面体验调控研究获进展

匈牙利科学院Gábor Nyiri研究小组的一项最新工作发现，中缝核调控小鼠对于负面体验的获取。相关论文11月29日发表于《科学》。

研究人员发现，在小鼠中缝核区域（MRR）中表达vGluT2蛋白的大量兴奋性神经元，从几个与经历相关的负面经验相关脑中枢接收输入，并投射到主要的厌恶中心，从而激活了对于学习不良事件关键的septohippocampal系统。

这些神经元被厌恶而不是奖励性刺激选择性激活。其刺激引起地方厌恶、侵略、与抑郁相关的快感不足、抑制寻求奖励的行为和记忆获得，从而促进海马体振荡。

相比之下，其抑制损害了背景相关的和暗示恐惧的记忆形成。这些结果表明，vGluT2神经元对于获得负面体验至关重要，并且可能在与抑郁症相关的情绪障碍中发挥重要作用。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aay8746

人工智能指导腺相关病毒改造

美国哈佛医学院George M. Church、Eric D. Kelsic等研究人员合作通过全面解析腺相关病毒（AAV）的衣壳适应性图谱，发现一个关键基因并能够实现机器指导的设计。相关论文11月29日发表于《科学》。

研究人员生成了完整的一阶AAV2衣壳适应性图谱，描述了跨多个与体内递送相关的功能的所有单密码子取代、插入和缺失。研究人员在VP1区域发现了一个移码基因，该基因表达与膜相关的辅助蛋白，其通过竞争性排斥作用限制了AAV的产生。突变分布揭示了表面暴露和掩埋残基的重要性，并且一些表型图谱定义了大多数变异。

最后，研究人员通过算法设计和实验验证了多种体内靶向衣壳库，其可行性远超过随机诱变方法。这些结果证明了系统诱变解密复杂基因组的能力以及经验性机器指导蛋白质工程的潜力。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.aaw2900