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江苏康缘药业股份公司董事长萧伟： |
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中药再评价应从基础研究入手 |
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康缘药业工作人员在对设备进行调试。图片来源：中国企业新闻通讯社
■本报记者 张思玮
“受试者范围相对较窄，用药条件和控制比较严格，试验中只是重点观察了产品的一些主要疗效，所以中药品种在上市前的临床有效性和安全性评价方面是相对有限的。而上市之后，企业又对产品安全性再评价的积极性不高，这样势必会导致中药不良事件和不良反应时有发生。”
谈到中药注射剂安全性再评价的相关问题时，江苏康缘药业股份有限公司（以下简称康缘药业）董事长萧伟对《中国科学报》记者作出如上表示。他觉得，历经10多年我国虽然在中药注射剂安全性再评价方面取得了可喜的成绩，但是存在的问题仍不容小视。
“物质不明确、各项指标的科学性不够、生产工艺过程控制不完善，直接导致中药的有效性和安全性较差。”萧伟认为，这些是中药在技术研究和构成控制方面存在的共性问题。
而解决这些共性问题，则需要从原料选购、工艺过程体系、以及上市后再评价等方面入手，进而打造一批物质基础和作用机理相对明确、疗效确切、质量稳定可控的中药大品种。
重基础研究
“目前，国内结构成分明确的中药注射剂，还不足20%。”萧伟说，国内医药企业应该特别重视高风险中药注射剂中大品种的再评价。
以康缘药业的热毒宁注射剂为例，获批时间为2005年5月，获批后2010年进入国家医保目录，产品上市前的基础材料还曾获得过江苏省科技进步奖二等奖。
上市之后，产品的销量一路飙升。销售额从2006年的1160万元已经攀升到去年的5.2亿元。据萧伟估计，2012年的市场销售额将突破7亿元，“争取能冲上10亿元的销售规模”。
萧伟告诉记者，康缘药业对热毒宁注射剂产品主要从基础研究、安全性再评价、临床有效性再评价、全过程质量控制体系建设等方面开展评价工作。
在基础研究方面，康缘药业主要从物质基础研究和抗病毒系统研究着手开展工作。通过化学成分的分离和鉴定，成分谱的分析和研究，基本明确产品的化学成分，以及主要物质及其代谢。
“这就为科学、合理的控制质量、选择质量控制指标奠定了基础。”萧伟说，通过研究产品的物质基础相对清晰，并且结构明确的成分达到70%以上，可测成分已达到83%，率先达到SFDA颁布的《中药、天然药物注射剂基本技术要求》。
之后，又对热毒宁注射剂产品进行系统化学科学以及定性定量的研究。最终得到产品中四大成分的基本情况：固含物的比例达到83%，有机酸类达到24%~28%，其他的成分达到3%~16%。
“通过产品的成分图谱分析，90%以上可以得到指认。”萧伟说，研究还观察了产品在体内的代谢，分别在血浆、胆汁、尿液当中，发现了24个、22个、26个化学成分。
基础研究工作开展的同时，康缘药业又在抗病毒的作用、机理方面进行探索，通过大量的实验，以证实热毒宁注射剂在呼吸道病毒、H5N1病毒等疾病，具有不同程度的抑制和灭活作用。
“通过与中国疾病预防控制中心（CDC）、中国医学科学院实验动物研究所等部门的合作，产品的有效性再一次被证实。”萧伟说，热毒宁注射剂能够显著抑制EV71感染以后脑细胞的凋亡；对甲型H5N1具有较好的抗病毒和保护作用，初次使用有效率达99.82%；在抑制神经氨酸酶方面也同样具有效果。
主动参与不良反应监测
“企业要主动参与到产品不良反应监测，做到早监测、早发现、早处理，力争控制药品风险的最小化。”萧伟特意成立了药品再评价部，同时建立了5个方面的标准和操作规范：不良反应的监测管理规程、不良反应药品的应急处理体系和实施细则、产品的召回管理规程、上市药品再评价部的工作管理规程、热毒宁注射剂流通使用过程的管理规程。
并且，还联合医疗机构开展不良反应的监测，建立主动监测的网络信息平台和数据库，同时向国家药品不良反应监测中心呈报数据。
统计2007年~2010年热毒宁注射剂的不良反应类型，50%以上为轻度皮疹。至今为止，还未发现严重的不良反应。
该产品在上市后的临床再评价方面，康缘药业曾在2006年11月~2008年9月，在中国中医科学院广安门医院、天津中医药大学等40家医院进行四级临床研究，研究表明：热毒宁注射剂有效率达到96%。
“从2010年2月，我们又与SFDA合作开展了临床研究。结果表明，热毒宁注射剂治疗流感的总有效率为95%以上，与达菲相当，并且在退热的起效时间还要优于达菲。”萧伟自豪地说。
此外，在循证医学方面，康缘药业还开展了300例治疗手足口病的临床实验，也取得了令人满意的成绩。。
建立指纹图谱为主体的生产控制体系
或许任何产品的不良反应都不可避免，所以在最大程度上控制产品质量，对于企业则显得尤为重要。
结合市场的需求以及企业的自身情况，康缘药业建立的国内首个以指纹图谱为主体的生产控制体系，从材料控制到工艺过程控制、成品质量控制在线检测等方面加强质量控制。
“从原材料的控制方面，我们建立了万亩药材规范化的基地。”萧伟说，康缘药业的原辅料内控标准远高于国家药典的标准。并且，在工艺过程控制中，还建立了9张指纹图谱的内控质量标准，以及活性炭吸附、多级超滤、内毒素在线监测联用的无菌保证体系。此外，还对产品的内控标准，进行定性定量指标控制。
“从原料、生产过程、成品三个环节当中，我们共设置了247个质量监控项目，含16张指纹图谱，提取浓缩萃取方面的在线监测保证质量的安全性。”萧伟说，康缘药业还通过建立了460个标准操作规范SOP，目的就是为了形成一个全过程的热毒宁注射剂的质量控制体系。
“中药注射剂再评价需要结合中医药的特点，通过顶层设计，对上市以后中药品种的再评价进行统一规划，进一步明确中药上市品种再评价的法规和技术要求。”萧伟建议，由于中药自身的复杂性，从基础研究入手比从临床入手更科学合理有效。
《中国科学报》 (2012-05-29 B4 健康)
