作者:刘峰等 来源:《发育细胞》 发布时间:2017/8/14 15:33:03
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中科院动物所发现血管微环境调控造血干细胞发育的新机制

 

战国时期,“孟母三迁”成就一代思想家孟子的典故可谓是家喻户晓,这个故事向人们展示了环境因素的重要性。在生物体内,微环境同样是造血干细胞多步骤、多阶段发育过程中不可或缺的因素。脊椎动物造血干细胞产生于主动脉-性腺-中肾区,随后迁移到胎肝(小鼠和人)或尾部造血组织(斑马鱼)进行扩增,进而迁移至胸腺向淋系分化,最后迁移至骨髓(小鼠和人)或肾髓(斑马鱼)以维持终生造血。由此可见,在造血干细胞发育的不同阶段,都有特定的微环境对其进行调控。其中,微环境如何调控造血干细胞扩增成为该领域研究的热点问题之一。
 
鉴于小鼠胚胎子宫内发育和部分突变体早期致死的局限性,中国科学院动物研究所研究员刘峰领导的血液与心血管发育研究组以斑马鱼为模式动物,重点研究和阐释了尾部造血组织中血管内皮细胞对造血干细胞扩增的作用及其机制。研究组充分利用斑马鱼体外发育和早期胚胎透明的优势,通过激光共聚焦显微镜实时观察,发现尾部造血组织处的造血干细胞毗邻于血管内皮细胞,并且其迁移和扩增具有尾部静脉特异的方向性。这一现象暗示尾部血管内皮细胞是造血干细胞微环境中的重要因素。通过对血管内皮细胞、造血干细胞和尾部造血组织中其它细胞类群进行的全基因组表达谱分析,发现一个内皮细胞特异性的转录因子Klf6a。敲低或敲除klf6a会导致斑马鱼尾部造血组织中血管内皮所构成的微环境发生缺陷,从而阻碍了造血干细胞的驻留和扩增。深入的分子机制探索发现,Klf6可以直接调控趋化因子ccl25b的表达,通过Ccl25b/Ccr7 趋化信号影响造血干细胞扩增。另外,小鼠胎肝LSK细胞(Lin-Sca-1+c-Kit+)的体外培养实验结果证明,该分子机制在高等哺乳动物胎肝造血中也是保守的。
 
上述工作揭示了造血微环境对造血干细胞调控的新分子机制,发现Klf6a-Ccl25b/Ccr7信号轴介导造血干细胞的扩增,同时也将为造血干细胞的体外扩增和移植提供理论指导。该研究论文The vascular niche regulates hematopoietic stem and progenitor cell lodgement and expansion via klf6a-ccl25b 于8月10日在线发表于Development Cell。
 
动物所博士研究生薛媛媛为第一作者,刘峰为通讯作者,该课题得到了国家杰出青年科学基金、国家自然科学基金重点项目、国家重点基础研究发展计划和中科院干细胞与再生医学战略性先导科技专项的资助。(来源:中国科学院动物研究所
 
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图1:血管内皮细胞通过分泌重要的趋化因子调控造血干细胞驻留和增殖。在正常个体中,斑马鱼尾部造血组织不仅为造血干细胞提供物理性的生存环境,同时,血管内皮细胞可以通过分泌趋化因子吸引造血干细胞在其中驻留以促进干细胞的增殖。在klf6a缺陷的个体中,尾部血管的结构紊乱及血管内皮来源的趋化因子ccl25b的急剧减少,破坏了造血干细胞寄居的微环境从而导致造血干细胞在尾部造血组织的驻留和增殖能力下降。
 
 
图2:“孟母三迁”的故事形象描绘了造血干细胞(孟子)受微环境(孟母)诱导而迁移的历程。图中CHT(caudal hematopoietic tissue)表示尾部造血组织。
 

 

 
 
 
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