作者:Michael Zasloff 来源:《先天免疫杂志》 发布时间:2017/7/4 14:05:12
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帕金森背后恶性蛋白可能保护人类肠道

大部分由αS蛋白形成的路易体。路易体是帕金森氏症的病理标志。

图片来源:Lysia Forno/Science Source

帕金森氏症中标志性的脑损伤被认为是一种错误折叠的恶性蛋白的“杰作”。这种蛋白会像传染病一样,在不同的脑细胞之间扩散。如今,研究人员发现,该蛋白(αS)的正常形式实际上或能通过汇集关键免疫细胞,保护肠道免受入侵者的破坏。不过,科学家表示,如果αS从肠壁中负荷过重的神经纤维迁移到大脑,慢性肠道感染可能最终导致帕金森氏症。

“肠道—大脑免疫轴似乎正处于新见解爆发的时刻。此项工作则提供了一种异常激动人心的新假设。”并未参与此项研究的美国加州大学戴维斯分校肠道免疫专家Charles Bevins表示。

αS的正常功能一直是个谜。尽管研究发现这种蛋白会在帕金森氏症患者的大脑和肠道神经内堆积形成毒性团块,但没有人确信它在健康人的体内做了什么。华盛顿乔治城大学医学中心免疫学家Michael Zasloff注意到αS分子的一个区域同以微生物为目标且属于身体免疫防线一部分的小型蛋白有着类似行为,因此便着手研究αS是否可能也在帮助阻挡微生物入侵者。

为确定αS是否真的在肠道免疫防线中发挥了一定作用,Zasloff和来自俄克拉荷马大学卫生科学中心的Ethan Stolzenberg及其同事花费9年时间, 从42名不可能患上帕金森氏症的儿童中收集并分析了十二指肠的活检标本。十二指肠是肠道的第一部分,里面的神经纤维通常极少产生αS。事实上,帕金森氏症的早期阶段直到成年才会出现。这些儿童患有腹痛、腹泻、呕吐和其他肠胃症状,以及在显微镜下可见的肠道炎症。科学家发现,αS蛋白确实出现在发炎肠道的神经纤维中。同时,肠道的炎症越严重,该团队发现的αS就越多。

不过,αS是炎症的起因还是效果?为阐明这一问题,研究人员转而分析了来自14名儿童和2位成人的活检样本。这些人均接受了肠道移植,并且随后出现诺瓦克病毒(一种常见的肠道病原体)感染。对于大多数受试者来说,αS在感染期间的存在非常明显。在肠道于感染之前、期间和之后分别接受过活检的9名患者中,有4名患者体内的αS蛋白仅出现在感染期间,而非感染前。Zasloff推测,感染前出现αS生产的5名患者是对另一种预先存在的病毒性感染作出了响应。

下一步,科学家想知道αS蛋白是否充当了炎症细胞的“磁石”。在实验室培养皿试验中,他们发现,无论是正常构象,还是在帕金森氏症中发现的错误折叠蛋白的大量聚集,αS均能强有力地吸引在急性和慢性炎症中都会出现的白血球。他们还发现,两种形式的αS都能激活树突状细胞。而这通过将少量外来入侵者呈现给淋巴球,产生持久性免疫。淋巴球是“记住”特定微生物入侵者并对随后的入侵作出有效响应的白血球。通过连续48小时将未成熟的树突状细胞暴露在αS中,该团队发现,αS越多,被激活的树突状细胞也就越多。总而言之,数据表明,肠壁中神经纤维产生的αS是肠道炎症的起因而非效果。研究人员在日前出版的《先天免疫杂志》上报告了该成果。“此项发现向我们现实,肠道的神经系统可能在健康和疾病中均扮演了重要角色。”Zasloff表示。

论文作者提出,拥有指导αS生产的基因多重拷贝的人会不可避免地患上帕金森氏症。本质上,这种蛋白的生产会盖过身体清理它的能力,然后形成引发帕金森氏症的毒性团块。他们还认为,反反复复的急性或慢性肠道感染导致αS数量的同步增加。

在荷兰乌垂特大学研究肠道—大脑轴的免疫药理学家Aletta Kranevel表示,论文中的发现“激动人心”。“这是首个表明同帕金森氏症非常相关的蛋白能诱导免疫反应的研究。它为新研究开辟了很多途径。”Kranevel说。

不过,丹佛大学神经病毒学家、内科医生David Beckham对此持谨慎态度。“αS可能在帮助神经元对抗感染上发挥了一些作用。”Beckham表示,但现有研究还不足以证明这是炎症的起因而非效果。(来源:科学网 宗华编译)

 
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