作者:刘兴国 来源:《肝脏》 发布时间:2015/2/5 8:17:34
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研究阐明丙戊酸诱发肝毒性机理

 

国际学术期刊《肝脏》近日在线发表了中科院广州生物医药与健康院刘兴国研究组的最新研究成果,该项研究以病人的诱导多能干细胞及分化获得的肝样细胞为模型,阐明了丙戊酸诱发Alpers-Huttenlocher综合征肝毒性的机理,并建立了相应的候选药物筛选策略。这是首次利用iPS技术建立遗传特异的毒理学模型。

据介绍,线粒体相关肝病分遗传原发性和后天继发性两类,是急性肝功能衰竭的最重要原因,至今未有有效疗法。其中,Alpers-Huttenlocher综合征是线粒体特异性DNA聚合酶POLG突变导致的一种严重的遗传性神经代谢疾病,临床常有难治性癫痫等神经疾病症状。丙戊酸是一种广谱抗癫痫的药物,但使用丙戊酸对Alpers-Huttenlocher综合征病人进行治疗时,经常会导致病人急性肝衰竭,即约1/3的病人服用丙戊酸3个月发生肝衰竭,而其临床现象的背后机制却一直未阐明。

对此,刘兴国应用iPS技术,首次实现了该病成纤维细胞的重编程,获得了诱导多能干细胞,并进一步分化为肝样细胞。相关研究人员通过分析肝样细胞的表型和线粒体形态以及功能的变化,发现病人特异来源的肝细胞线粒体存在形态、能量合成、线粒体DNA含量的缺陷,与正常人来源的肝样细胞进行比较,使用丙戊酸处理后,更容易发生凋亡。

研究员进一步研究发现,这种凋亡的敏感性与线粒体通透性孔道mPTP相关,病人细胞mPTP的异常开放频率导致了“超氧炫”现象的发生,并且使用mPTP特异性抑制剂可以减少因丙戊酸导致的病人细胞的凋亡。(来源:中国科学报 李洁尉 黄博纯)

 
 
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