作者:刘青松等 来源:《化学生物学》 发布时间:2013-7-17 16:52:44
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新型激酶选择性不可逆抑制剂问世
 
近日,中科院强磁场科学中心刘青松课题组与美国哈佛大学医学院Nathanael S. Gray课题组和Steve Balk课题组合作,开发了一种新型激酶选择性不可逆抑制剂BMX-IN-1,并发现该抑制剂和另一种激酶抑制剂MK2206组合后可显著抑制前列腺癌细胞的增殖。相关成果近日已由美国化学会《化学生物学》杂志在线发表。
 
随着生命医学科学的发展,研究人员开始利用阻断细胞信号的方法来研究新的抗肿瘤药物。与传统的细胞毒类抗肿瘤药物相比,这类药物疗效高、毒副作用小、易于制备。
 
刘青松介绍,前列腺表皮细胞中存在一种非受体酪氨酸,即BMX激酶。一些研究发现,BMX激酶在前列腺癌病人的肿瘤样本中有过量表达的现象。同时,转基因小鼠如果被注入大量BMX激酶,会出现混合型前列腺表皮间质瘤。另一方面,BMX激酶减少,前列腺癌症细胞增殖明显降低。因此,课题组提出假设:BMX激酶表达量过高,可导致前列腺癌细胞转化、增殖等。
 
据此,该课题组基于结构的药物设计方法,设计合成了靶向BMX激酶的小分子化合物BMX-IN-1。测试发现,BMX-IN-1可有效抑制BMX激酶的信号传递作用,但仍然无法强烈地抑制多种前列腺癌细胞系的增殖。
 
刘青松解释说,细胞含有复杂的信号转导通路,即使抑制了肿瘤细胞的某些信号途径,另外一些途径仍可以转导信号。为此,课题组应用高通量筛选技术,将BMX-IN-1分别和其他200个激酶抑制剂进行组合药学筛选,发现Akt激酶选择性抑制剂MK2206可明显增强BMX-IN-1对前列腺癌细胞的抗增殖抑制作用并引起细胞凋亡。
 
业内专家表示,BMX-IN-1是目前第一个被报道的高选择性BMX激酶抑制剂。此项研究为今后开发以BMX激酶为靶点的抗癌症药物奠定了基础。(来源:中国科学报 张楠)
 
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