作者:陈赛娟等 来源:《血液》 发布时间:2013-1-23 10:18:31
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新研究解析致癌基因Src由β3介导的激活机制
 
来自上海交通大学瑞金医院,上海血液学研究所的研究人员11月发表了题为“Structural framework of c-Src activation by integrin β3”的文章,从结构生物学的角度,解析致癌基因Src的一种由整合素β3介导的激活新机制,这将有助于科学家们更深入的了解Src的作用方式,相关成果公布在Blood杂志上。
 
参与此项研究的包括陈竺陈赛娟院士,蒙国宇教授等,其中蒙国宇教授为通讯作者,于2009年6月,通过陈竺及王振义等6名院士的严格甄选,应聘为上海血液学研究所医学基因组学国家重点实验室研究组组长,目前,任上海交通大学特别研究员、上海血液学研究所研究员、东方学者特聘教授,负责上海交通大学医学基因组学国家重点实验室和上海血液学研究所结构生物学课题组的建立与科研运作。
 
Src是最先发现的致癌基因之一,当时这种基因是作为Rous肉瘤病毒(RSV)的转化致癌性时被鉴定出来的,Src编码的蛋白:Src蛋白是一种酪氨酸激酶,可修饰几种靶分子,导致信号向细胞核传递,有助于细胞活动的调节。
  
目前已发现至少9种src基因,c-src可在大多数细胞中发现,含量低,但是在某些类型的恶性肿瘤中会被过度表达,比如人类神经母细胞瘤、小细胞性肺癌、结肠癌、乳腺癌、横纹肌肉瘤。
 
研究表明,整合素β3介导的c-Src启动和激活与一些疾病有着密切的关联,比如血栓的形成和肿瘤细胞的转移。一般认为c-Src常常是通过富含脯氨酸的序列结合在其SH3结构域上,从而诱发c-Src激活,而β3则不同,它利用的是R760GT762来激活的。但是由于缺少这方面的结构生物学信息,因此目前还不清楚RGT是如何结合上SH3结构域的,其中的分子机理也不甚清楚。
 
为了解开这个谜题,在这篇文章中,研究人员完成了一个分辨率为2.0Å,SH3与RGT肽结合的X射线晶体结构,并对此进行了深入的分析。
 
他们发现,SH3结构域中的“N”-Src环就是结合位点,之后研究人员又进行了基于结构的位点定向诱变实验(Structure-based site-directed mutagenesis),研究结果表明干扰“N”-Src环,就会破坏SH3结构域与RGT肽之间的相互作用。
 
而且通过SH3:RGT 结晶结构的c-Src:β3 复合物活性分析,研究人员也发现RGT肽的结合,也许干扰了SH3结构域与连接因子结构域之间的分子相互作用,从而导致了一种特殊结构(Trp260:"C"-螺旋)的解构,进一步激活c-Src。(来源:生物通 张迪)
 
 
 
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