作者:刘勇军等 来源:《自然—免疫学》 发布时间:2013-1-22 15:08:06
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研究揭示胞内DNA激发先天免疫反应负调控机制
 
来自美国德克萨斯贝勒研究所、德克萨斯大学MD安德森癌症中心的研究人员在新研究中揭示了细胞内双链DNA激发先天免疫反应的一种负调控机制,相关论文发表在12月9日的《自然免疫学》(Nature Immunology)杂志上。
 
领导这一研究的是美国德克萨斯贝勒研究所首席科学家、免疫学研究所所长刘勇军(Yong-Jun Liu)教授。刘勇军教授是我国“千人计划”引进人才,在树突状细胞的免疫学领域成果丰硕,是浆细胞样树突状细胞的发现者,还研制出了靶向治疗乳腺癌和黑色素瘤的DC疫苗,并已经在临床上取得了较好的治疗效果。
 
病原体进入生物体后,可被先天免疫系统非特异性识别并迅速激发一系列信号反应以抵御外来感染。先天免疫系统识别的物质被称为病原相关的分子模式(pathogen-associated molecular pattern,PAMP),包括细菌和真菌细胞壁成分、病毒RNA和DNA及脂多糖等。相应地,识别PAMP的分子被称作模式识别受体(pattern recognition receptor,PRR)。目前认为PRRs主要包括Toll样受体家族(TLRs)、维甲酸诱导基因I样受体家族(RLRs)、核苷酸结合寡聚化结构域样受体家族(NLRs)等。
  
近年来病毒DNA的识别机制和下游调控网络引起了免疫学家的广泛关注。研究表明免疫系统可通过相应的模式识别受体来识别病毒来源的DNA,诱导I型IFN产生并激活抗病毒免疫应答。2011年,刘勇军教授课题组发现了一个新型的胞浆DNA受体DDX41,证实DDX41能够在树突状细胞胞浆中与外源性DNA及STING蛋白结合,并诱导转录因子NF-κB及IRF3活化,介导I型IFN产生。相关论文发表在Nature Immunology杂志上。
 
在这篇新文章中,研究人员揭示了E3泛素连接酶TRIM21是DDX41的一种互作蛋白,证实TRIM21抑制或缺失可导致对细胞内dsDNA和DNA病毒的I型IFN反应增强。过表达TRIM21可促进DDX41降解,减少interferon-β (IFN-β)生成。在进一步的研究中,研究人员证明TRIM21的SPRY-PRY结构域与DDX41的DEADc结构域发生了相互作用。DDX41的Lys9和Lys115位点是TRIM21介导的泛素化作用的靶点。
 
这些研究结果表明TRIM21是一种干扰素诱导的E3连接酶,其可诱导DDX41 Lys48 (K48)关联的泛素化及降解,负调控了对于细胞内dsDNA的先天免疫反应。(来源:生物通 何嫱)
 
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        《自然—免疫学》发表论文摘要(英文)
 
 
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