作者:Gong Chen 来源:JBC 发布时间:2012-8-14 16:09:16
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神经递质研究新模型助力药物研发
 
美国宾州州立大学的生物学副教授Gong Chen领导的科研团队开发了新方法来研究关键性神经递质的作用,这种神经递质在癫痫、焦虑症、失眠症、抑郁症、精神分裂症及酗酒等疾病中具有重要作用。研究人员通过分子改造建立了一种神经突触模型,突出结构负责将神经细胞的信号发送给其他细胞。通过这种突触模型,研究人员能够精确控制和分析神经递质GABA的多种受体,而这些受体对于大脑中的化学过程非常重要。
 
这项发表在Journal of Biological Chemistry杂志上的研究,为人们开辟了药物研发的新途径,有望使靶标GABA受体的药物更安全有效,减少其副作用。
 
神经递质是神经发送的一类化学物质用于促使其他细胞改变其电反应。神经递质的作用方式是与细胞膜上的特异性受体相互作用。这些受体在细胞内形成,随后被转运到细胞膜的不同位置等待神经递质的到达。Chen解释道,了解这些受体的作用方式以及它们移动到细胞膜各位点的机制非常关键,有助于针对影响大脑化学过程的疾病研发新药。
  
研究人员对应答神经递质GABA的一种特异性受体GABA-A受体进行了研究。“GABA-A受体与癫痫和焦虑症等多种影响神经细胞兴奋性的疾病有关,这些受体负责介导大脑中主要的抑制作用,”Chen解释道。“一个GABA-A受体蛋白由5个亚基组成,且有19种亚基能以多种组合方式构成单个受体。我们研究的主要是Alpha亚基族,分析这些小亚基的改变会对GABA-A受体在细胞膜中的定位产生何种影响。”
 
首先,研究人员通过分子改造技术在神经细胞和HEK细胞(细胞生物学研究中广泛使用的一种肾细胞)之间建立了一种突触模型,用来研究特异性受体的行为。随后他们对肾细胞中表达的GABA-A受体Alpha亚基进行了改动,以分析单个突变对该受体的影响。研究人员发现带Alpha 2亚基的受体与带Alpha 6亚基的受体之间,应答GABA神经递质的方式产生了很大区别。 “研究显示,Alpha亚基在决定GABA-A受体应答神经递质的方式中具有重要作用,此外,Alpha 2和Alpha 6亚基会将受体引导到细胞膜的不同位置,”Chen说。
 
研究人员发现带Alpha 2亚基的GABA-A受体倾向于在细胞膜的突触区域聚集。而当GABA-A具有Alpha 6亚基时,受体倾向于移动到细胞膜的突触外区域。
 
研究人员认为,了解受体的这种行为差异对于预测药物副作用特别重要。例如,许多靶标GABA受体的焦虑症治疗药物(如Valium 和 Xanax)会直接改变GABA神经递质的突触传导,显著影响神经细胞活性并引起思维混乱、激动和失忆等副反应。
 
“如果我们将细胞想象成一个大都市,突触区域就是通往市区的主干道,”Chen说。“副反应严重的药物会破坏这些主干道,这是因为大脑功能依赖于精密的兴奋-抑制平衡,而破坏这一平衡就会影响到神经回路。”Chen补充道,以此类推,突触外区域就像那些车流量没那么大但为数众多的小路。“我们认为如果药物可以只对突触外受体产生作用而不影响突触区域的受体,那么车水马龙的主干道就不会受到影响,车流就能畅通无阻。换言之,通过改造Alpha 6亚基来靶标突触外受体,是研发新药减少副作用的有效途径。”(来源:生物通 叶予)
 
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