作者:陈赛娟等 来源:《IUBMB生命》 发布时间:2012-7-19 11:36:54
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靶向治疗对急性早幼粒细胞白血病有效
 
来自上海交通大学附属瑞金医院,中科院动物研究所的研究人员发表了题为“Targeted therapy: The new lease on life for acute promyelocytic leukemia, and beyond”的综述文章,指出靶向治疗是治疗急性早幼粒细胞白血病的有效手段之一,这一成果公布在IUBMB Life杂志上。
 
文章的通讯作者是瑞金医院陈赛娟院士,其1989年获得法国巴黎第七大学博士学位,曾在国际上首先发现了急性早幼粒细胞白血病(APL)变异型染色体易位t(11;17)并克隆了受累的PLZF基因,近年来又在APL等多种白血病基因产物靶向治疗方面获得新的突破,使APL有可能成为可治愈的白血病,为其他类型的白血病或肿瘤治疗提供成功的典范。
 
白血病在恶性肿瘤的地位越来越具重要性,这不仅因为其在我国肿瘤死亡率中的排位已从70年代的第九位上升到目前的第六位,而且在青少年的恶性肿瘤中,一直是发病率和死亡率占据第一位的恶性肿瘤,得到社会各界的广泛关注。
 
急性早幼粒细胞白血病于1957年由瑞典的一位学者首先命名的,当时被认为是最凶险的一种白血病。英文缩写APL,也即AML-M3型,占所有急性非淋巴细胞白血病的10-25%;该类白血病临床有特征性的异常,常发生全身性弥漫性出血,特别是在化疗后,若发生在重要器官,如颅脑,即危及生命,故治疗早期死亡率高;APL有特异的第15和17号染色体交互易位,使第15号染色体的早幼粒细胞白血病(PML)基因和17号染色体的维甲酸受体(RARa)基因发生融合,产生PML-RARa融合癌蛋白。这种癌蛋白是白血病发病的罪魁祸首。
 
目前传统治疗的方法通常采用细胞毒(即化疗)药物联合疗法以及放疗甚至手术,但毒性大、特异性差,虽能使大部分患者疾病缓解和生存期延长,但总体治愈率即五年DFS仍很低。骨髓移植可使部分患者达到治愈,然而其价格昂贵,且骨髓供者来源受限,故难以大面积推广。
 
上世纪80年代初,上海血研所的王振义、陈竺等研究者在思考和探索白血病治疗新策略时就提出“如能阐明促进白血病细胞分化的环境因素,则将为白血病的治疗开辟新的前景,即将来有可能通过控制机理而非用化疗针对白血病细胞本身进行治疗”,这是他们早期的白血病诱导分化治疗的思路。1985年,在王振义教授指导下,上海血研所在国际上率先应用全反式维甲酸(ATRA)治疗APL患者取得成功,完全缓解率达80%以上。之后上海血研所的临床和科研团队应用三氧化二砷成功地治疗了全反式维甲酸耐药复发的APL患者,并对三氧化二砷的作用机理进行了探索,提出砷剂诱导白血病细胞分化和凋亡的双重药理学机制。
 
鉴于造成这种疾病的主要原因是染色体易位,以及点突变,因此研究人员认为通过靶向治疗,干扰引起白血病发病的关键分子,是一种具有巨大潜力的治疗方法。t(15;17)能引发PML-RAR,t(8;21)能引发AML1-ETO, t(9;22)能引发BCR-ABL,这是三种最常见的髓细胞性白血病染色体易位。
 
在过去二,三十年里,靶向治疗由三种融合蛋白引发的急性和慢性髓细胞白血病,取得了极大的成功,就此陈赛娟院士撰文总结了髓细胞性白血病靶向治疗的分子机制,以及治疗疗效,从中描述了这种治疗测序如何提升了病患临床治疗的疗效,甚至关闭了APL,使之从高致命性转变成了高治愈性。 (来源:生物通 万纹)
 
 
 
 
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