作者:王小凡等 来源:《细胞—干细胞》 发布时间:2012-3-9 14:39:41
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胚胎干细胞命运研究获进展
 
胚胎干细胞通常有两种命运——或是分化为特定细胞如血细胞、神经细胞,或是保持多潜能性,即维持其多向发育潜能及在不分化状态下的对称性细胞分裂能力。那么到底其中的决定因素是什么呢?近期来自清华大学生科院的陈烨光教授,以及杜克大学医学院王小凡(xiao-Fan Wang)等人发表了题为“Where PI3K/Akt Meets Smads: The Crosstalk Determines Human Embryonic Stem Cell Fate(当PI3K/Akt遇到Smads:人类胚胎干细胞命运的‘脱口秀’)”的点评文章,介绍了这一领域的一项重要研究成果,指出这项成果揭示了人类胚胎干细胞如何针对外界信号作出反应,从而决定其命运指向。
 
Smad因子即Smads蛋白(drosophila mothers against decapentaplegic protein)家族,这一家族在将TGF-β信号从细胞表面受体传导至细胞核的过程中起到关键性作用,是某些基因的重要的转录激活因子,而PI3K也属于一个复杂的大家族,其作用是催化磷脂酰肌醇(P1)在D3位的磷酸化,把底物PIP2转化为PIP3。
 
文章通讯作者之一,清华大学生物膜与膜工程国家重点实验室陈烨光教授曾获得过不少有关Smad因子的研究成果,比如他曾通过全基因组范围上分析BMP信号通路启动子Smad1/5和Smad4,发现它们与大量的发育调节因子有很大的关联,从而发现胚胎干细胞自我更新过程中有大量的发育调控因子参与调控过程,在Smad相关因子研究中鉴定了一些新的调控因子,Dpys12,Ldm6b。最终确定Smad介导的BMP信号调节过程中有大量的调节因子参与。
 
在最新这项研究中,研究人员发现了PI3K/Akt在维持干细胞自我更新能力方面的重要作用,这一机制是通过限制分化前信号实现的,研究人员发现如果抑制Raf/Mek/Erk,以及经典Wnt信号途径,就能限制分化信号,从而达到干细胞多能性保持的作用。
  
其中具体机制是PI3K/Akt被激活后,能帮助Activin A/Smad2,3激活靶基因,比如Nanog,完成前自我更新(pro-self-renewal)功能,而当PI3K/Akt信号降低的时候,Wnt效应因子则会与Smad2,3相互作用,促进分化。这种由Smad2,3活性控制的开关具有重要的调控意义。
 
因此研究人员提出了一个包括Smad2,3的信号框架,并确定了Smad2,3在调控可变细胞状态中的重要作用,在这一过程中,胰岛素样生长因子(IGF),成纤维生长因子(FGF2),GSK3β/β-catenin和Activin A也都扮演了功能角色。而且这些因子相互作用,能帮助信号级联放大,促进深度调控。
 
这些因子可以相互沟通,就像是一场“脱口秀”一样,相互制约,也相互促进,这将有助于科学家们进一步了解多重信号通路,以及它们如何调控干细胞多能性平衡的。
 
陈烨光教授等人指出,信号网络之间的协作操控着人类胚胎干细胞命运发展方面的平衡,这项研究报道了PI3K/Akt信号,能开关Activin/Smad 活性,调控干细胞自我更新前和分化前的转换,具有重要意义。(生物通:张迪)
 
 
 
 
 
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