作者:杨崇林等 来源:《细胞研究》 发布时间:2012-1-18 15:38:44
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研究发现细胞凋亡与基因组稳定性间新机制
 
来自中科院遗传与发育生物学研究所的研究人员发表了题为“MRG-1 is required for genomic integrity in Caenorhabditis elegans germ cells”的文章,以秀丽线虫为模式,发现了细胞凋亡与基因组稳定性之间的新分子机制,相关成果公布在Cell Research杂志上。
 
文章的通讯作者是中国科学院“百人计划”入选者杨崇林博士,第一作者是博士研究生徐晶,这一实验室的研究工作受到国家自然科学基金以及科技部重大科学研究计划资助。
 
基因组稳定性对于真核生物的正常生长发育以及增殖是必不可少的前提条件。然而,在生存过程中,生物体基因组由于经常受到一些内在和外在因素的影响,造成各种形式的DNA损伤。为了保持基因组的稳定性,真核生物中已经形成了一种在进化上高度保守的机制,来修复应对各种DNA损伤。当DNA损伤严重到无法正确修复时,细胞会启动凋亡程序来避免受损细胞的大量增殖。维持基因组稳定性对于生物个体通过减数分裂将遗传信息准确地传递给子代是至关重要的。
 
杨崇林研究组以秀丽线虫为模式,发现了一个对基因组稳定性维持起重要作用的基因mrg-1,其人类同源基因为Mrg15。在线虫mrg-1突变体的生殖腺中,细胞凋亡明显增多且可被DNA损伤修复和同源染色体联会的检查点基因的突变抑制。在mrg-1突变体的生殖腺细胞中,双链断裂DNA增多。在外源DNA损伤诱导后,mrg-1突变体生殖腺的终变期细胞发生高比例的染色体断裂。
 
研究还发现,在mrg-1的突变体性腺中,本应该呈现粗线期特征的细胞多停滞于细线期/偶线期,且这些细胞中组蛋白H3的第九位赖氨酸上的双甲基化(H3K9me2)的水平显著上调,这种表型与联会复合体组分的缺失突变体相似。这表明mrg-1的缺失使联会的正常进行受到了阻碍。此外,通过与本所程祝宽研究组的合作,他们发现在减数分裂的早期,mrg-1突变体中的同源染色体部分出现配对问题。这些结果表明,MRG-1通过促进DNA损伤的修复和同源染色体联会的正常进行,对基因组稳定性的维持发挥着重要作用。
 
杨崇林研究组曾于2010年在Science杂志上发表细胞凋亡的新成果,他们发现了在线虫中参与凋亡激活的新因子,即腺苷酸转位酶1(worm adenine nucleotide translocase 1, WAN-1), 它与人类腺苷酸转位酶1(ANT1)同源。研究表明WAN-1定位于线粒体中,其功能缺失突变可影响线虫的发育而导致线虫死亡。wan-1表达量的降低或增加可分别抑制或诱导细胞凋亡。遗传学分析表明WAN-1特异性影响细胞凋亡的激活过程;而生化研究发现WAN-1可以与CED-9和CED-4形成复合体,凋亡起始因子EGL-1可以破坏该复合体进而激活凋亡通路。研究不仅揭示了线虫中WAN-1在程序性细胞死亡中的调控作用,而且对进一步认识哺乳动物细胞凋亡过程中ANT1的作用机制有着重要的参考意义。由于WAN-1/ANT是一个重要的凋亡调控因子,它可能为肿瘤、神经退行性疾病等的治疗提供潜在的药物靶点。(来源:生物通 万纹)
 
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