作者:邵峰等 来源:PNAS 发布时间:2012-11-29 14:23:40
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研究分析病原体脱氨效应因子作用方式
 
来自北京生命科学研究所,中国农业大学的研究人员发表了题为“Structural mechanism of ubiquitin and NEDD8 deamidation catalyzed by bacterial effectors that induce macrophage-specific apoptosis ”的文章,针对在病原体毒理作用机制上应用广泛的脱氨修饰,分析了CHBP这种病原体脱氨效应因子的作用方式,为进一步解析病原体宿主相互作用提供了重要信息,相关成果公布在《美国国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
 
文章的通讯作者是北京生命科学研究所邵峰研究员(专访邵峰:着眼于感兴趣,但机理完全不清楚的研究),邵峰研究组主要研究方向为在病原细菌感染宿主和宿主先天性免疫防御的分子机制,曾发表多篇Nature,Science,Cell杂志文章。
 
2010年,邵峰研究组在Science杂志上发表文章,发现类鼻疽杆菌CHBP具有很强的抑制真核细胞的泛素链形成(ubiquitination)的活性,这种活性依赖于CHBP的类木瓜蛋白酶的催化活性,并且泛素(ubiquitin)蛋白第40位的谷氨酰胺(Gln-40)在CHBP的作用后发生了脱氨反应,变成了谷氨酸。因此CHBP性质上是一个泛素脱氨酶(deamidase)。这种脱氨修饰作用实际上在病原体毒理作用机制上十分广泛。
  
在最新这篇文章中,这一研究组就围绕这一方面展开了研究,研究人员分析了CHBP这种病原体脱氨效应因子的作用方式,CHBP即三型分泌系统效应蛋白CHBP(Burkholderia),这种蛋白与Cif(Enteropathogenic E. coli)能特异性地修饰(脱氨)泛素和泛素样蛋白NEDD8中Gln-40。这种修饰能有效地阻断宿主泛素-蛋白酶体通路并导致诸如细胞周期等重要细胞生理过程发生功能紊乱。
 
从中研究人员在分子水平上,了解了这种效应蛋白如何识别其宿主靶标,阻断宿主泛素-蛋白酶体通路,并调控NEDD8,催化特异性位点脱氨作用的。研究人员分析了CHBP-Ub/NEDD8复合物的晶体结构,这一结构表明Ub和NEDD8通过CHBP上的一个大间隙环绕包围,这种识别模式与E1激活酶与CHBP相互作用的模式相似。
 
除此之外,研究人员还通过关闭木瓜蛋白酶样催化中心,发现了CHBP的结构关键因素:谷氨酰胺脱氨酶(glutamine deamidase),分子动力学模拟研究也揭示出Ub/NEDD8的Gln-31/Glu-31是CHBP结构倾向于NEDD8的关键决定因素之一。
 
并且研究人员也利用独特的细菌活性作为研究工具,进一步发现了CHBP催化NEDD8脱酰作用能开启巨噬细胞特异性的细胞凋亡,这指出了一种前所未知的巨噬细胞特异性负调控凋亡信号,并且这一信号受到neddylation介导蛋白泛素化/退化的负调控。
 
此前邵峰研究组针对CHBP的研究揭示了一种全新的、通过分泌效应蛋白直接修饰宿主中泛素和泛素类蛋白(NEDD8)从而阻断宿主泛素化通路的病原菌致病机制。更为重要的是,这种对泛素和NEDD8的特异性脱氨修饰也为我们研究蛋白质泛素化的机制(为何Gln-40脱氨化的泛素不能在泛素连接酶催化下成泛素链)以及NEDD8是如何活化Cullin泛素连接酶的生物化学机制研究提供了一个新的、独特的研究途径和思路。这项研究也有力地说明对病原菌效应蛋白的研究可以为我们了解真核本身的细胞生物化学机制提供独特的角度,有着重要的意义。(来源:生物通 万纹)
 
 
 
 
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