作者:王恩多等 来源:《核酸研究》 发布时间:2012-11-13 16:25:51
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tRNA合成酶研究获进展
 
2005年当选为中国科学院院士的王恩多研究员主要研究方向为蛋白质生物合成的质量控制,其研究组目前主要以tRNA和相关氨基酰-tRNA合成酶为对象进行研究,取得了不少重要的成果,就今年而言,王恩多院士研究组就已在PNAS,EMBO J,Nucleic Acids Res等多份期刊上发表相关研究领域的研究发现。近期这一研究组又报道了真核生物蛋白质合成过程中,防止苏氨酸(Thr)密码子上误掺入丝氨酸(Ser)的调控机理。
 
氨基酰-tRNA合成酶(aaRS)是蛋白质生物合成过程中的关键酶,它催化蛋白质生物合成过程中的第一步反应-tRNA的氨基酰化反应。氨基酰-tRNA合成酶对tRNA的精确识别保证了遗传信息由核酸传递到蛋白质的精确性。所以研究tRNA与氨基酰-tRNA合成酶的相互作用具有重要的生物学意义。
 
20种aaRS 按结构和tRNA的氨基酰化部位可以分为2大类,每类10种aaRS,它们的催化反应是生物合成的限速步骤,对蛋白质合成进行质量控制,直接影响着新生多肽链的功能,进而影响细胞的生物学特性。
  
其中苏氨酰-tRNA合成酶(ThrRS)属于第二类aaRS,负责催化Thr与对应tRNAThr之间的氨基酰化反应,生成苏氨酰-tRNA(Thr-tRNAThr), Thr-tRNAThr进而被延伸因子转运到核糖体上参与蛋白质的生物合成。在此过程中,ThrRS必须精确地选择对应的氨基酸与tRNA。但是Thr在细胞质内的类似物Ser很容易被ThrRS误识别、误活化和误氨基酰化。因此,ThrRS必须通过水解反应去除误活化的Ser,该反应称为编校反应。氨基酰化反应与编校反应对于细胞的正常生理与代谢具有重要作用。截止目前,对于真核生物细胞质ThrRS所催化的氨基酰化反应以及编校反应机理的认识都处于空白阶段。
 
在这篇文章中,研究人员系统分析了真核生物细胞质ThrRS以及它们的进化途径,以及特异性存在真核生物ThrRS的N端延伸的生物学意义。并解析了ScThrRS识别Thr与其他Thr类似物(Ser, Val, Cys, Gly, Ala)的情况,系统阐明了ScThrRS催化的编校反应的机理,并量化了各条反应途径在整个编校反应中所占的比例与作用。
 
除此之外,研究人员通过深入实验,还鉴定了对于编校反应至关重要的关键核苷酸残基,系统研究了在各步反应中执行关键作用了氨基酸残基,同时首次构建了国际上第一个酿酒酵母ScThrRS基因的单倍体敲除株,通过体内遗传学实验研究了某些特定的关键氨基酸残基在氨基酰化反应以及编校反应中的作用,也利用这一良好平台研究不同种属ThrRS对酿酒酵母tRNAThr的跨种属交叉识别
 
通过体内遗传学实验以及体外蛋白质组学分析,他们还发现即使在非常严峻的生长环境下,酿酒酵母依然可以忍耐ThrRS的编校结构域关键氨基酸的突变,这暗示了酵母延伸因子和/或核糖体可以进一步对生成的误氨基酰产物Ser-tRNAThr进行蛋白质合成中的质量控制。
 
在另外一篇今年发表的文章中,王恩多研究组还首次发现酵母用“超摆动”(superwobbling)阅读亮氨酸密码,他们还利用tl(uag)-Δ1-3通过基因定点突变得到带有修饰碱基的酵母tRNALeu(UAG)变种,体外研究了用体内方法筛选到的tRNALeu变种的功能,体内和体外数据相符。
 
这些研究不仅丰富了对酵母tRNALeu功能的认识,也为进一步研究酵母tRNA的结构和功能关系提供了有效的研究系统。(来源:生物通 万纹)
 
 
 
 
 
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