作者:Carlos Caldas 来源:《自然》 发布时间:2012-1-10 9:40:11
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科学家解析乳腺癌耐药之谜
 
来自英国癌症研究所的研究人员领导的一个研究小组在1月4日出版的《自然》(Nature)杂志上宣称,他们在新研究中证实乳腺癌对标准激素治疗产生耐受的原因是因为雌激素受体发生了重编程结合到了基因组的不同位点。该研究发现为开发出克服耐药的新治疗策略,以及可用于预测患者耐药可能性的诊断方法提供了重要的线索。
 
“研究证实了不同的肿瘤类型之间雌激素受体的结合模式存在着显著的差异,”瑞典卡罗林斯卡研究所临床内分泌学家Karin Dahlman-Wright(未参与该研究)说:“如果我们能够找到新策略改变受体的结合模式,或能促使肿瘤对内分泌治疗敏感。”
 
文章的共同作者、英国癌症研究所肿瘤生物学家Jason Carroll说,大约3/4的乳腺癌需借助于雌激素受体维持生长。雌激素受体通常在细胞质中自由浮动,直至与雌激素结合。受体复合物随后移位到细胞核结合下游成千上万的基因并激活它们转录,为肿瘤生长助力。临床常规的雌激素治疗——他莫西芬注射或其他的芳香酶抑制剂——主要是通过阻断受体与雌激素结合,抑制下游基因激活,来阻止肿瘤生长的。
 
然而大量的乳腺癌会对激素治疗产生耐受,在给予常规治疗的情况下仍继续生长。在过去的数年里,Carroll及同事针对来源于转移性肿瘤的细胞系开展了研究,发现耐药性和非耐药性的肿瘤结合的基因存在着显著的差异。
 
为了鉴定雌激素结合模式是否真的在患者肿瘤中存在差异,研究小组对来自17名乳腺癌患者的肿瘤组织进行了检测。利用染色质免疫沉淀技术,研究人员从癌组织中分离出了雌激素受体以及受体结合物。为了鉴别雌激素受体结合的基因,研究人员对抽提物进行了测序。他们发现因耐药而最终死亡的患者的雌激素受体结合到了不同的基因亚群上——这些基因确保了即使在雌激素治疗的情况下仍为肿瘤生长助力。
 
然而仍然存在一个待解的问题,就是耐药肿瘤是如何改变药物结合雌激素受体的?其中一种可能是通过FOXA1蛋白,体外实验证实FOXA1蛋白可帮助解开染色质致密结构,使其他转录因子获得与DNA结合的机会。事实上,研究人员也发现在结合位点的附近富集了高水平的FOXA1,且95%的转移性癌组织样品中均有FOXA1蛋白表达。研究人员推测耐药肿瘤有可能是借助于变异的FOXA1蛋白帮助重编程雌激素受体结合到了基因组的不同位点,从而导致了对雌激素治疗耐受。
 
贝勒医学院肿瘤生物学家Rachel Schiff(未参与钙研究)认为,在耐药转变过程中FOXA1的作用是作为主导因素,还是其他蛋白的随从作用因子,目前尚难以做出结论。为了验证这一猜想,研究人员还需要进一步开展基因敲除实验进行检测。
 
如果FOXA1就是乳腺癌耐药的罪魁祸首,那么早日开发出靶向该蛋白的药物或可帮助阻止耐药发生。此外,如果这一研究发现能够在更多的肿瘤样本中得到验证,那么研究人员或还可借助于检测雌激素受体的结合模式来预测患者的疾病预后。(来源:生物通 何嫱)
 
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