作者:Muniswamy Madesh 来源:《细胞》 发布时间:2012-10-29 15:39:37
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研究发现线粒体上安全阀
 
合成细胞能源ATP是绝大多数细胞的基础,了解线粒体合成ATP的机制将有助于治疗癌症、心血管疾病、神经退行性疾病以及多种罕见线粒体疾病。
 
两年前,美国宾州大学佩雷尔曼医学院生理学教授Kevin Foskett及其同事发现了控制ATP的基本生物学过程,即细胞其他区域与线粒体间不断的钙离子往来。他们发现线粒体依赖这一转换过程,才能够制造足够的ATP供正常细胞代谢使用。
 
现在,Foskett的实验室与Temple大学Muniswamy Madesh博士实验室合作又发现了调控线粒体钙离子流入的必要机制。研究显示,线粒体蛋白MICU1被用于在正常条件下建立适当的钙摄取水平,该文章即将发表在十月二十六日的Cell杂志上。
  
线粒体维持正确的钙水平对于细胞的生理状态很重要,穿过线粒体内膜的钙内流调节着细胞的能量生产,还能够激活细胞死亡通路。研究人员发现,如果没有MICU1线粒体中的钙离子就会过量,生成过量的活性氧并最终导致细胞死亡。
 
宾州大学研究线粒体中的钙离子已有近五十年历史,始于已故的美国科学院院士Britton Chance和七十年代早期生理学家Tony Scarpa。
 
线粒体内膜两端的电压驱动了钙离子摄入,而选择性钙离子通道uniporter(单向转运体)负责介导。线粒体需要适当的钙内流水平来生产足够的ATP,而钙内流过量是有毒的。由于ATP合成会形成大量负电,吸引着正电荷的钙离子,线粒体持续面临着钙超载的风险。不过线粒体还是成功将基质中的钙离子浓度控制在适当水平,这其中的分子机制至今还鲜为人知。
 
现在,研究人员发现MICU1与单向转运体的通道蛋白MCU相互作用,给线粒体的钙摄入装上了刹车。而这一调控是细胞防止线粒体钙超载及相关压力所必须的。
 
直到最近,人们还并不很了解单向转运体。MICU1被发现是一种位于线粒体内膜的蛋白,并且是单向转运体摄入钙所必须的。随后,人们又发现MCU可能是单向转运体的主要部件。MICU1和MCU可以进行生化相互作用,并且在不同组织和物种之间MICU1和MCU的表达谱紧密关联。但人们并不清楚它们之间的确切关系。
 
在这项研究中,研究人员发现丧失MICU1会导致线粒体中钙离子累积,而这种累积就是来自于MCU介导的钙摄入。研究人员本以为MICU1是MCU介导钙摄入所必须的蛋白,但他们发现MICU1的作用其实相当于看门人。研究显示,MICU能够感知线粒体基质中的钙浓度,建立一个检验点以便在钙浓度正常时阻止钙摄入。
 
研究人员认为MICU1与MCU的相互作用,很可能是调节细胞能量和信号传导的重要过程。如果这两个分子之间的平衡被破坏,将会导致神经元、心脏细胞、肝脏和其他器官受损。
 
“线粒体中的钙离子对于代谢、心血管功能和维持内稳态很关键,”Madesh评论道,“缺乏这种检验点的细胞会出现线粒体功能紊乱,甚至导致细胞死亡。”
 
“如果我们可以通过某种分子或机制来影响MICU1和MCU的相互作用,或调解它们的活性,就有望治疗许多疾病中出现的代谢紊乱,”Foskett总结道。(来源:生物通 叶予)
 
 
 
 
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