作者:杨茂君等 来源:PNAS 发布时间:2012-10-22 12:57:14
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研究首次报道机械敏感性离子通道晶体结构
 
来自清华大学生命科学学院,中科院上海药物研究所等处的研究人员首次报道了一种具有阴离子选择性的机械敏感性离子通道的晶体结构,并指出了一种β-barrel结构对这种通道离子选择性的重要意义。相关成果公布在美国《国家科学院院刊》(PNAS)杂志上。
 
文章的通讯作者是清华大学生科院杨茂君研究员,以及上海药物研究所李扬研究员。其中杨茂君研究员早年毕业于吉林大学生命科学院,曾师从王琳芳院士,饶子和院士。他主要从事结构生物学领域的研究工作,曾于2003年在世界上第一个解析了SARS病毒主要蛋白酶的晶体结构,并且发现一种经过修饰的底物类似物可以有效地抑制这一蛋白酶的活性,为设计抗SARS的药物打下了坚实的基础。
 
生物膜离子通道(ion channels of biomembrane)是各种无机离子跨膜被动运输的通路。离子通道的开放和关闭,称为门控,根据门控机制的不同,离子通道被分为三大类:电压门控性,又称电压依赖性或电压敏感性离子通道;配体门控性,又称化学门控性离子通道;机械门控性,又称机械敏感性离子通道。
  
其中机械门控性,即机械敏感性离子通道(Mechanosensitive,MS)是指一类感受细胞膜表面应力变化,实现胞外机械信号向胞内转导的通道,根据通透性分为离子选择性和非离子选择性通道,根据功能作用分为张力激活型和张力失活型离子通道。这类通道广泛存在于所有原核和真核细胞中,是地球上最古老以及最广泛存在的生物膜上的孔洞。当细胞感受到机械刺激时,这类离子通道可以打开,使溶液中的某些离子被动地顺着浓度梯度通过生物膜。
 
研究证明,细菌Ms通道,比如典型的大肠杆菌机械敏感性离子通道在低渗情况下能释放渗透剂,然而科学家们对于其离子选择机制,却不是十分清楚。
 
据报道在这篇文章中,研究人员克隆并检测了60多个物种的MscS的离子选择性,最终成功鉴定到了一个具有强阴离子选择性的通道蛋白。经过多年的不懈努力,研究组解析了其晶体结构并对其离子选择机制进行了研究。
 
长久以来,基于对细菌MscS的研究,人们一直认为离子进入这类通道是通过位于其胞内区侧面的7个孔洞。然而,杨茂君研究组通过对晶体结构的分析发现,相比7个孔洞而言,位于该通道胞内区底部的β桶结构域很可能是更主要的离子入口。
 
令人惊奇的是,体内和体外的电生理实验表明,将该通道和大肠杆菌MscS的β桶结构域互换之后,两个通道的离子选择性竟然也随之互换,这充分验证了他们之前的推测。通过进一步的突变体实验,杨茂君研究组成功找到了该结构域介导离子选择性的关键氨基酸残基,进而提出了该通道的阴离子选择机制模型。
 
多年以来,离子通道的离子选择机制一直是生物学的研究热点。Roderick MacKinnon更是因为在钾离子通道结构和机制研究中的杰出贡献获得了2003年的诺贝尔化学奖。相比之下,阴离子通道的离子选择机制则一直存在争议。
 
这项研究为理解阴离子如何被通道蛋白所选择这一基本问题提供了新的视点,同时也为研究这类最古老的通道蛋白提供了新的思路。(来源:生物通)
   
 
 
 
 
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