作者:王纲等 来源:PNAS 发布时间:2012-10-15 11:18:20
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转录中介体亚基对肺癌发生有重要作用
 
中科院上海生科院生化与细胞所王纲研究组在最新研究中,揭示了中介体复合物(Mediator Complex)的MED23亚基在Ras-active肺癌发生过程中的作用及其调控机制,为肺癌临床的靶向治疗提供了可能的新分子靶标。相关成果近日在线发表于美国《国家科学院院刊》。
 
肺癌是严重危害人类生命健康的重大疾病之一,异常活化的Ras/MAPK信号通路是导致肺癌早期发生的一个重要原因。临床数据显示,接近35%的非小细胞肺癌样本中都存在着K-ras基因的激活突变。然而,目前还没有很好的直接针对ras基因的药物应用于临床。
 
该所研究员王纲告诉记者,“绕过RAS蛋白本身,从其下游通路中寻找有效可行的针对RAS异常功能的靶点,成为目前肺癌临床研究的一个重要选项”。
 
在王纲的指导下,博士生杨旭等通过一系列的分子与细胞生物学实验,证明了Mediator复合物的MED23亚基和它的相互作用蛋白ELK1通过感知并且传递异常的Ras/MAPK通路的信号,从而参与到Ras-active肺癌的发生过程。
 
该研究发现,无论是敲除Med23或者Elk1基因,都能抑制Ras-active肺癌细胞的生长以及成瘤能力,降低Ras转化MEF细胞的效率;通过参与到Ras信号通路的传递,MED23和ELK1共同调控着一系列细胞周期、细胞增殖相关基因;MED23以及p-ELK1在ras-active肺癌细胞株以及肺癌临床样本中都有明显的高表达,并且MED23表达量的高低与Ras-active肺癌病人的预后有着显著的相关性。
 
“癌基因成瘾”是肿瘤生物学研究中一个非常重要的现象,也是“个体化”分子靶向治疗的理论依据。该工作揭示了在存在Ras激活突变的肺癌细胞中,肿瘤细胞对于异常激活的Ras/MAPK的整条信号通路都存在着很强的依赖性,其中就包括核内的MED23以及ELK1。
 
因此,相关专家表示,针对MED23、ELK1或者两个蛋白的相互作用位点将会为存在着Ras激活突变的肺癌病人提供潜在的药物靶点和新的治疗策略。
 
该项工作得到该所教授季红斌、上海生科院计算生物学所教授严军的协助,并获得中科院、科技部、自然科学基金委及上海市科委的经费支持。(来源:中国科学报 黄辛)
 
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