作者:Brenda A. Schulman 来源:《科学》 发布时间:2011-11-21 13:48:34
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科学家发现蛋白互作的“金钥匙”
 
近期来自美国圣犹他儿童研究医院的科学家领导的一个研究小组发现了一条意想不到的机制促进了某些蛋白质之间的互作,并由此鉴别出了一个有潜力的抗癌药物新靶点。这一研究成果发布在11月4日的《科学》(Science)杂志上。
 
据研究人员介绍,这一研究发现涉及到了一个称为N-末端乙酰化修饰的过程。N-末端乙酰化修饰是在真核生物中广泛存在的一种修饰形式,通常发生在蛋白质组装后不久。据估计人类85%的蛋白质的N末端氨基酸残基均发生了乙酰化修饰。然而长期以来科学家们对于这一修饰所发挥的特定功能还并不是很清楚。
 
圣犹他儿童研究医院的科学家是在对调控蛋白质命运和功能的细胞体系进行研究时破解了这一难题的。研究人员将其形象地比喻为“一把钥匙开一把锁”,当一个蛋白质的末端发生乙酰化修饰后才能很好地插入到另个一蛋白质的深口袋中,帮助激活与细胞分裂调控或癌症相关的蛋白质复合物的活性。
 
“这些发现对于未来药物研发,以及理解数以千计的蛋白质之间的相互作用均具有潜在的意义,”文章的资深作者、圣犹他结构生物学系成员及霍华德休斯医学研究所研究人员Brenda Schulman说:“该研究提供了一个关于蛋白质间互作的全新的概念,即上千种蛋白质或许采用了相似的‘钥匙’开启了功能之门。”
 
Schulman和同事们在研究蛋白质Ubc12 和 Dcn1之间的互作时发现N-末端乙酰化发挥了至关重要的作用。人类Dcn1是一种致癌基因,与某些头颈部鳞癌和肺癌密切相关。在过去的研究中,Schulman等曾在酵母中证实Ubc12 和Dcn1之间的相互作用将促使Ubc12将NEDD8结合到cullin上,进而激活cullin-RING复合体的活性。cullin-RING复合体是细胞标记系统中的一个关键因素,可靶向调控细胞分裂及免疫反应等重要生物过程的蛋白质,改变这些蛋白质的功能或是标记这些蛋白促使其降解。
 
然而人类Dcn1与Ubc12之间的互作机制却是研究人员一直希望破解的一个重大问题。在新研究中,研究人员通过X-射线成像发现Ubc12乙酰化甲硫氨酸插入到了Dcn1表面的口袋中。随后多种实验技术证实Ubc12甲硫氨酸乙酰化是Ubc12-Dcn1互作的必要条件。Ubc12乙酰化不仅使得末端氨基酸完全与Dcn1的口袋相契合,而且解决了Ubc12 和 Dcn1之间的结合障碍。当缺失乙酰化作用时,Ubc12 和 Dcn1就好像水勾油一样则相互完全排斥。研究人员认为是乙酰化作用中和了Ubc12上的电荷,才使得两者能够相互作用。
 
该研究第一次揭示了N-末端乙酰化作用调控蛋白质之间的相互作用,帮助它们在细胞内共同协作。“这些发现为我们提出了一种可能,即N-末端乙酰化作用有可能对于细胞中大量蛋白质的功能均起着重要的作用,”文章的第一作者Daniel Scott说。
 
Schulman说:“此外,N-末端乙酰化蛋白结合的口袋为设计出阻断与癌症等多种疾病相关的重要蛋白质互作的小分子抑制剂提供了一个理想的靶点。”(来源:生物通 何嫱)
 
 
 
 
 
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