作者:Wenyi Wei等 来源:《癌细胞》 发布时间:2010-10-13 16:20:37
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科学家发表两项癌症研究新成果
 
8月17日出版的著名癌症研究期刊《癌细胞》(Cancer Cell)公布了两个华裔研究组癌症研究的最新成果:HER2抗体抗肿瘤效应的最新免疫机制,以及致癌基因MDM2的调控基因。
 
芝加哥大学和生物物理研究所的研究人员发现了HER2抗体抗肿瘤效应的最新免疫机制,为在临床上更加合理有效地联合使用HER2抗体和化疗药物进行肿瘤治疗,提供了新的理论基础。
 
乳腺癌是严重影响女性健康的重要疾病之一,抗人类表皮生长因子受体-2(HER2)的抗体,已被用于临床乳腺癌病人的治疗。传统认为抗HER2抗体阻断HER2受体信号导致肿瘤细胞死亡,而越来越多的研究显示免疫在抗HER2抗体抗肿瘤作用中具有重要作用,但具体机制还很不清楚。
 
该研究以源于HER2转基因小鼠的TUBO乳腺肿瘤细胞为模型,利用可以阻止TUBO上HER2信号的HER2抗体,真实模拟了临床上HER2抗体的肿瘤治疗作用。HER2抗体可以消除野生型小鼠肿瘤,而对免疫缺陷小鼠则几乎丧失抗肿瘤作用,这一结果直接证明了HER2抗体所介导的抗瘤效应依赖于适应性免疫反应。进一步研究发现,HER2抗体可以增强肿瘤特异性CD8+ T细胞的功能和肿瘤特异的记忆性T细胞反应;HER2抗体抗瘤效应需要释放大量危险信号HMGB-1,来活化天然性免疫反应MyD88信号,进而启动适应性免疫反应。此外,研究发现化疗药物和HER2抗体联合应用时,治疗顺序不同会导致相反的记忆性抗肿瘤反应,这为临床优化HER2抗体的联合应用提供了重要的理论依据。
 
另外来自哈佛大学的魏文意(Wenyi Wei,音译)博士研究组发现了调控着致癌基因MDM2的基因,这一上游基因的新发现涉及了p53细胞信号传导路径,该发现可能指出了帮助杀死肿瘤的新的药物靶标。这项发现还指出了可能的癌症风险生物标记,有朝一日它们可能有助于患者采取针对癌症的预防措施。
 
研究人员发现当DNA受到破坏之后,MDM2后退,允许p53暂停细胞并进行修复,而当MDM2重新出现后,p53消失,细胞周期恢复正常。然而,已知MDM2 也是一种致癌基因,因为MDM2过多会完全制止p53,因此也就削弱了它的预防癌症的能力。
 
MDM2并非简单地逐渐消失,而是通过一对酶的联合作用而积极地降解。其中一个酶称为酪蛋白激酶I(CKI),当细胞探测到DNA损伤的时候它会被激活,尽管这种激活的细节尚不很清楚。它的工作是让MDM2磷酸化,这会引发MDM2被另一种酶beta-TRCP1破坏。beta-TRCP1通过用一种称为遍在蛋白的小蛋白质标记MDM2从而起作用,这就像给一件不想要的家具贴上“垃圾”的标签。26S蛋白酶体然后就像垃圾收集者一样清扫掉了MDM2,释放出了p53的DNA修复工作。
 
这项新的研究定义了DNA损伤之后MDM2如何被蛋白质降解所调控。尽管长久以来人们知道p53被激活了,这种情况发生的机制远远不那么清楚,这些类型的实验可能最终实现用治疗来干预这一发生机制的方法。(来源:生物通)
 
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