中国科学院上海有机化学研究所研究员张一小联合澳大利亚国立大学Ben Corry、上海科技大学研究员孙亚东以及美国国立环境健康科学研究所Stephen Shears，揭示了脑钙化关键蛋白XPR1精细的活性调控方式及独特的磷酸转运外排机制，阐明了原发性脑钙化相关突变的致病机理，并发现了磷酸外排同源蛋白XPR1、PXo、PHO1在进化上的保守性和差异性。相关研究发表于《分子细胞》。

细胞内过量的磷酸盐会与钙、镁、铁等离子沉积，带来毒性，需要外排机制。XPR1是目前人体唯一已知的磷酸盐外排蛋白，XPR1功能失调会导致磷酸盐外排障碍，最终诱发神经系统病变。XPR1的功能可被磷酸盐浓度指示分子焦磷酸肌醇InsP8激活。同时，支架蛋白KIDINS220能与XPR1形成复合物调控磷酸盐的外排。但是KIDINS220和InsP8调控XPR1功能的分子机制尚不清晰。

研究人员通过冷冻电镜解析了XPR1与KIDINS220复合物以及XPR1与InsP8复合物的高分辨三维结构，捕捉到XPR1激活过程中的多种功能状态。实验发现，KIDINS220能将XPR1稳定在关闭状态，存在多重限制机制来给磷酸盐外排活性上“锁”。而天然底物InsP8犹如“钥匙”，能够诱发XPR1的逐步激活。

结合磷酸基团的相互作用分析及分子动力学模拟，研究人员发现了磷酸盐在通道内经历了一个独特的外排过程，并基于此提出了一种新颖的“knock–kiss–kick”模型，用以描述XPR1介导的磷酸外排机制。

研究人员还解析了原发性脑钙化症患者中常见的两种致病突变体R459C、R570L的结构，为由XPR1功能失调引起的脑钙化发病机制提供了直接的分子阐释。

研究还发现，XPR1与其同源蛋白PHO1、PXo在结构上高度相似，但也存在显著差异：PXo始终保持外侧开口开放，且InsP6或InsP8均无法使其SPX结构域稳定，这提示PXo可能具有不同的激活调控机制。PHO1的两个单体呈现不对称分布，这一特征与其功能之间的关系尚需进一步研究。这些结果提示，磷酸外排机制在不同物种中经历了保守与分化的双重进化。

这些发现为理解人类磷酸盐稳态提供了分子基础，也为脑钙化、肿瘤等疾病的致病机理研究及潜在干预策略开辟了新方向。

相关论文信息：https://doi.org/10.1016/j.molcel.2025.08.003

  ?