“年老忘事”是老龄化社会普遍面临的严峻挑战，严重影响生活质量。深入揭示学习记忆机制并开发有效的干预策略，具有重大科学意义，也是应对老龄化社会健康保障的迫切需求。

近日，中国科学院生物物理研究所陈畅研究组与中国药科大学黄张建研究组合作在《氧化还原生物学》（Redox Biology）杂志在线发表论文，报告了学习记忆的一种新分子机制，并成功开发出区别于传统的干预方式，为改善记忆损伤带来了新的治疗策略。

陈畅研究组前期对老年人和衰老小鼠的海马组织进行研究发现，钙离子/钙调蛋白依赖性蛋白激酶IIα（CaMKIIα) 的亚硝基化修饰下降可能与衰老相关的学习记忆损伤有关。

 为探究其中的机制，研究人员进一步实验揭示，当野生型小鼠接受学习记忆任务后，其海马组织中CaMKIIα的亚硝基化水平会显著升高。进一步研究人员构建了无法进行这种修饰的突变小鼠模型，发现这些突变小鼠均表现出明显的记忆能力损伤。深入研究发现，CaMKIIα一旦失去亚硝基化修饰，会导致在神经静息状态下，突触前神经囊泡的释放水平会异常升高。这种持续的、浪费性的“放电”耗竭了突触囊泡资源，导致学习记忆功能下降。

基于陈畅研究员提出的“精准氧化还原”理念及抗氧化药物研发的“5R”原则，研究人员开展了精准靶向CaMKIIα的亚硝基化干预手段研究，并提出了一种普适的“胶水”策略——通过小分子将靶蛋白与一氧化氮合酶拉近，使其产生的NO选择性作用于靶蛋白进而实现精准的亚硝基化修饰，创新设计并合成了亚硝基化靶向嵌合体SNOTAC。通过滴鼻给药方式给予SNOTAC，能够有效挽回因大脑特异性GSNOR过表达而导致学习记忆缺陷的小鼠的记忆能力。

中国科学院生物物理研究所陈畅研究员和中国药科大学黄张建教授为论文的共同通讯作者。陈畅组褚博煜博士、乔新华副研究员和黄张建组叶辉博士为共同第一作者。该研究获得了国家重点研发计划、中国科学院战略性先导科技专项（B类）、国家自然科学基金和北京市自然科学基金的资助。

文章链接：https://doi.org/10.1016/j.redox.2025.103784