作者:晋楠 来源:中国科学报 发布时间:2018/7/26 10:51:56
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隐性的冲突
美药企向药监局顾问支付报酬引发担忧

一种被称作“后付费”的模式过去在很大程度上尚未被注意到,而且完全没有监管。图片来源:STEPHAN SCHMITZ

 

2010年7月,7名医学研究人员和1名患者权益倡导者聚集在美国马里兰州帕克市万豪酒店的一间会议室内,评估一种有望通过限制血液凝结预防心脏病和中风的药物。这是美国食品和药物管理局(FDA)下属的数十个顾问委员会之一,它每年会就是否应该批准针对美国市场的相关治疗方案进行投票。当天,该专家组成员听取了FDA工作人员和英国剑桥阿斯利康公司(世界上最大的制药公司之一)有关该药临床前和临床数据的报告。

这个场合并没有发生多么引人注意的事情。在酒店凉爽舒适的会议室里,专家组的顾问礼貌地询问该公司的科学家,并称赞了他们的工作。到当天天黑时,该委员会以7:1的结果通过了对该药物的投票。与往常一样,FDA后来也签字批准了。这种叫作“替卡格雷”的药物以“倍林达”的品牌名很快走向市场,成为一种价值10亿美元的重磅药物。与其主要竞争药物相比,它降低了来自血管疾病、心脏病和中风的死亡风险,而其价格也是前者的25倍。

在召开类似的顾问小组会议之前,总部位于马里兰州饮泉市的FDA会使用一个完善的系统来识别可能的利益冲突。在对倍林达投票之前,该机构并未提到投票专家组成员之间的利益关系。随着倍林达的销售开始腾飞,阿斯利康以及销售或开发类似心血管疗法药物的公司却向该顾问专家组中的4名医生提供了旅游和咨询服务费用。例如,这些公司在2013年至2016年间向纽约西奈山伊坎医学院心脏病专家Jonathan Halperin提供的住宿、酬金和咨询费超过20万美元。在此期间,Halperin还从阿斯利康获得了7500美元用于研究倍林达,该公司还另外宣布了近200万美元与他有关的“联合研究”款项。

倍林达符合一种被称作“后付费”的利益冲突的模式,这种模式过去在很大程度上尚未被注意到,而且完全没有监管。

“后付费”利益冲突

《科学》杂志调查了2008年至2014年间,制药公司给为FDA提供咨询的医生的酬劳记录,这些医生会就是否应该批准28种精神药理学、关节炎、心脏或肾脏药物向FDA提建议。《科学》发现,事后付费或对专家组成员的支持广泛存在。而FDA对潜在利益冲突的防范措施并不能阻止这种后来的资金联系。

其他明显的冲突也可能悄然溜过。《科学》发现,在咨询会议召开时或前一年,包括Halperin在内的很多专家组成员已经从制药商、其主要竞争对手那里获得了咨询、旅行、讲座或研究报酬以及其他资金支持。但FDA并未公开指出这些资金联系。

此次分析采用了可免费获取的出版物中披露的以及联邦公开支付网站上2013年至2016年间医疗保险和医疗补助服务中心记录中披露的信息,并调查了对其药物进行投票的公司向医生直接支付的酬金。

在对专家顾问委员会具有投票权的107名医生进行调查后,《科学》发现有40人在近4年里从该委员会投票批准的药物生产商那里获得了1万美元以上的事后收益或者研究支持;其中,有26人获得超过10万美元的报酬或支持;7人获得超过100万美元相关资金。

在行业向获得报酬最高的17位顾问(每人收到超过30万美元)提供的超过2600万美元的个人酬金或研究支持中,94%的资金来自那些专家此前曾评估过的药品制造商或其竞争对手。

绝大多数报酬高的顾问以及其他很多顾问都收到了公司提供的资金,时间或是在其提供咨询服务的同时,或是在此之前。而且,这些酬金是由学术期刊而非FDA披露的。

在药物审查之前,公司向咨询顾问提供资金和其他支持被普遍认为会令人不安。耶鲁大学内科医生、《美国医学会期刊—内科学》杂志总编Robert Steinbrook表示,“一个委员会的投票成员在开会前明显与该公司或其竞争对手有财务关系,而FDA没有指出时,就意味着有人没有尽职调查”。

但利益也可能会来得晚一些,伦理学家说,即使是在一项药物投票数年后,相关的工作、金钱、职业声望和影响力等随后而来的好处也令人担忧。明尼苏达大学医学伦理学家Carl Elliott一直批评制药公司给研究人员的经济诱惑。“你为一个公司做了一些符合其利益的事情,你有信心自己以后会得到回报。公司的确会这样做。”

FDA拒绝了对《科学》调查结果的采访请求。

阿斯利康发言人Karen Birmingham说:“由于其专业性,顾问是独立聘请的,除了常规参与临床试验或专家组之外。”

为风险药物“开绿灯”

2008年1月,Jacob Sitko加入了美国陆军,并为此付出3年多的热血,其间他曾在伊拉克担任步兵炮手。2011年,他在科罗拉多州卡森堡的营房里去世,当时他在那里接受创伤后应激障碍(PTSD)的治疗。

Lois Vinall在讲述儿子的故事时不断哭泣。在Sitko死后,军方告诉她,除了患有PTSD之外,她21岁的儿子身体状况良好,实际上他是被“混合药物中毒”致死的。军医给他开了一些混合的药物,其中包括奎硫平(其品牌名为思瑞康),这是阿斯利康最畅销的抗精神病药物之一。这种特殊的混合药物多年来被认为与心脏病猝死有关,但没有证据表明Sitko被告知了这一点。

就在两年前,FDA两个顾问小组曾考虑是否批准思瑞康用于治疗儿童精神分裂症和双相情感障碍以及成人抑郁症。思瑞康在与某些药物一起使用时被认为与心脏病猝死有关,而且一些类似思瑞康的抗精神病药物也有心脏病致死记录。阿斯利康公布了其临床研究结果,该公司代表称,在最糟糕的情况下只会产生最低的风险。

2009年,两个顾问小组均因这些负效应在批准思瑞康的投票中并未对其予以支持。但在随后几年里,几位FDA顾问从阿斯利康和其他竞争药物制造商那里获得了大量的资金支持。其中,杜克大学心脏病学家Christopher Granger获得的奖金最多。从2013年到2016年,他和他的团队从阿斯利康获得了超过6.3万美元,并从相关竞争公司那里获得了130万美元。

2010年,阿斯利康向政府支付了5.2亿美元,以了结该公司临床试验中涉嫌不当行为的诉讼,以及在未经批准的条件下不当销售思瑞康。而当年,否认存在不当行为的阿斯利康公司从该药中获得了超过50亿美元的收入。2011年,在越来越多的心脏病猝死证据出现后,FDA敦促阿斯利康在思瑞康的标签上添加警告,提示该药与其他某些药物混合使用会导致致命心脏病。

近年来,FDA已经处理了数千起关于心脏病问题的投诉,其中包括许多与思瑞康有关的死亡案例。Granger称,在未经承认的情况下(如失眠)广泛使用该药物是一种“公共健康悲剧”。Sitko和其他许多人服用该药物的部分原因是为了治疗失眠。但该公司一再表示,思瑞康是可接受的、安全有效的疗法,因此才能获得FDA的批准。

规避“暗箱操作”

由于此次相关期刊披露的信息并未具体说明支付金额,而公开支付的数据仅覆盖了几年时间,从而让这种“隐性”的利益模式无法显露。FDA顾问委员会在2016年投票建议批准由安进公司生产的用于治疗类风湿性关节炎的免疫改变药物阿达木单抗-batto(品牌名Amjevita)。专家相信让FDA开了绿灯的Amjevita会大卖。

波士顿哈佛医学院风湿病学家Daniel Solomon担任Amjevita评审专家组主席。FDA和Solomon均未公开披露,在评审会议前约3个月,安进公司为Solomon的另一种关节炎药物依那西普(Enbrel)的研究提供了23.2万美元。

Solomon在一封电子邮件中写道,这种支持是“对我作为主要研究者之一、由美国国立卫生研究院资助的药物研究”的“实物捐赠”。他并不认为这与批准Amjevita有利益冲突。对药物的捐赠是一种常见做法,这对双方都有利。药物捐赠有助于确保领先的学术专家在重大研究中优先考虑一家公司的产品,同时还能提高该研究者的专业地位和影响力。 Solomon说,他在FDA的一份披露中说明了相关款项,但他没有保留副本。FDA拒绝依据《信息自由法案》公开该文件,并称该文件的发布“显然是对个人隐私毫无根据的侵犯”。

根据这些回应,目前尚不清楚FDA是否知晓这些潜在的冲突,若如此,FDA的官员是否还会认为他们没有理由披露。

宾夕法尼亚大学经济学家、研究FDA药物评估利益冲突的Genevieve Kanter说,她支持进行更多的研究,以了解顾问或FDA不公开酬金的情况有多普遍,从而“让我们了解该机构是否应该做一些独立核查”。

美国前总统乔治·布什和比尔·克林顿时期担任FDA负责人的David Kessler认为,提高FDA的透明度也会有所帮助。他表示:“或许我们需要考虑,是否应该以更开放、更独立的方式完成审查利益冲突的过程,而不是目前该机构所采用的‘暗箱操作’。”

Elliott则提出了一个更为激进的解决方案。“即使在最好的情况下,披露信息也只是控制利益冲突的一种非常弱的方式。”他说,“一个更好的办法就是让FDA说,‘我们的咨询委员会不会接纳存在任何形式利益冲突的任何人’。”

(晋楠编译)

《中国科学报》 (2018-07-26 第3版 国际)
 
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