慢性疲劳综合征研究重新启动—新闻—科学网

 
作者:宗华 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2018/1/16 14:00:06
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慢性疲劳综合征研究重新启动
相关研究或能促成诊断测试以及治疗方法的诞生

Elizabeth Allen认真记录了很多种旨在缓解慢性疲劳综合征的疗法。

图片来源:Preston Gannaway for Nature

随便说一种疗法,Elizabeth Allen都可能已经尝试过:针灸、抗生素、抗病毒药、中草药、认知行为疗法以及至少20多种其他治疗方法。她讨厌涉猎如此多的疗法,但不得不这样做,因为Allen渴望回到过去那些身体健康的日子。当14年前第一次患上慢性疲劳综合征(又被称为痛性脑脊髓炎,英文简称ME/CFS)时,她是一所常春藤大学里的游泳健将。Allen一丝不苟的记录显示,这种难以捉摸的疾病比普通的疲惫症状严重得多。“去年,我看了117次医生,仅自付费用就花了1.8万美元。”这名34岁的律师说。

错愕于内科医生对ME/CFS的了解之少,Allen在几年前便决定参与任何允许其参加的项目。2017年,她获得了一个机会:参与一项评估患有ME/CFS的女性会对合成激素作出何种反应的研究。

经过数十年的恳求,患有该疾病的人们最终引起主流科学的注意。目前,几十项探索性研究正在进行中。进入该领域的科学家正利用现代分子生物学的强大工具寻找任何可能相关的基因、蛋白质、细胞和致病原。他们希望这些工作将带来诊断ME/CFS的实验室测试,并且想辨别出利用药物进行靶向治疗的分子路径。

早期研究

1984和1985年,一种导致持续疲劳的疫情在内华达州太浩湖地区暴发。美国疾控中心(CDC)在患者体内检测到勒埃—巴二氏病毒。该病毒是疲劳诱发的单核细胞增多症(又被称为腺热)的一个起因,但检测结果并不是确定性的,后续调查也被放弃。1987年左右,研究人员创造了慢性疲劳综合征这一名字。不过,媒体带着讽刺意味地将其称为“雅痞感冒”。医生通常告诉病人,他们的症状是由神经症和抑郁引起的。

不过,一小部分内科医生认真听取了患者的讲述。他们坚持认为,这种令人衰弱的疲劳并不仅仅是心理上的。些许运动可能暂时性地让抑郁症患者精神振奋,但ME/CFS患者会在运动后连续数天卧床不起。一些人还在同慢性损伤作斗争:有的会患上肠道疾病,还有人完全丧失了行走能力。哈佛大学医学院临床科学家Anthony Komaroff在上世纪80年代中期开始研究该疾病,尽管受到同事打击。“当我问同事为何他们持怀疑态度时,他们根本说不出任何理由。这更加坚定了我的决心。”Komaroff说。

上世纪90年代,位于芝加哥的德保罗大学心理学研究人员Leonard Jason开始质疑关于ME/CFS的基本流行病学资料。一方面,CDC将这种综合征描述为很罕见并且主要影响白人女性。但Jason推断认为,临床医生可能错过了很多病例。那些被诊断的患者是最有可能返回诊所第二次、第三次或者第四次寻求医师意见的人。而那些感到耻辱、卧床不起、贫困或者几乎没有社交支持的人,可能并不会如此竭尽全力地获得诊断。

为此,Jason团队随机拨打了3万个芝加哥的电话号码,以便询问是否有家庭成员出现该疾病症状。如果有,该团队会将他们带到诊所进行评估。这项以及其他研究获得的结果,促使CDC将“罕见”一词从对ME/CFS症状的描述中去掉。2015年,美国医学研究所的一份报告估测,83.6万~250万美国人患有该疾病。另一项研究估测,超过12.5万英国人患有ME/CFS。与此同时,一份来自尼尔利亚的报告显示,该疾病的患病率在该国可能更高,而这或许是由其他传染病和营养不良导致的。不过,由于医生诊断该疾病的方式不同,这些数据可能有一定的误差。

免疫系统并非主因

当T细胞(一种免疫细胞)上的蛋白受体识别由细菌、寄生虫或者病毒携带的相应蛋白时,感染通常会导致炎症。T细胞不断繁殖,并且催化产生一种炎症性攻击,其中包括产生抗体的免疫细胞——B细胞的复制。在过去的几年里,研究人员揭示了ME/CFS一种不同寻常的免疫反应的线索。去年6月,斯坦福大学医学院传染病专家Jose Montoya和同事发现,患有严重综合征的病人体内17种免疫系统蛋白,即细胞因子的水平存在异常。不过,是什么扰乱了炎症反应仍不得而知。一种可能性是,和在一些自体免疫疾病中一样,T细胞错误地被人体自身蛋白而非入侵者“警醒”,B细胞则会分泌反应性抗体。

一项偶然间的发现支持了该观点。2008年,挪威卑尔根霍基兰大学医院肿瘤学家Øystein Fluge利用利妥昔单抗治疗一名淋巴瘤患者。这是一种杀死B细胞的抗体疗法。该患者告诉Fluge,这种药物使他的ME/CFS症状出现消退。随后,Fluge和同事在30名患有ME/CFS但未患有癌症的病人中开展了安慰剂对照试验。他们发现,利妥昔单抗改善了患者的症状。随着消息传开,上百封请求参与试验的邮件随之而来。与此同时,全世界的医生也迫切地希望参与这种试验性疗法。

然而,Fluge的希望在去年10月破灭了。当时,他评估了来自一项尚未发表的151人临床试验的数据,并且发现利妥昔单抗被证实并未比安慰剂表现得更好。和其他研究人员一样,Fluge怀疑ME/CFS可能会变成拥有不同病因和内在机制的其他疾病。因此,对一些人起作用的药物可能无法治疗其他人。这种影响可能是无法辨别的,直到研究人员能梳理出病人之间存在何种差异。不过,杰克逊基因组医学实验室免疫学家Derya Unutmaz表示,该试验总体上的失败表明,自身免疫性并非ME/CFS的主要病因。相反,Unutmaz推测,在ME/CFS中出现的炎症可能来自患者免疫系统调控方面的问题。这通常会控制T细胞对无害病毒、霉菌粒子或者其他不会造成威胁的刺激物作出的反应。“虽然利妥昔单抗的失败让患者非常失望,但此类试验的开展对于该领域本身来说是一件非常重要的事情。”Unutmaz表示,“通过排除这一选项,我们便能聚焦其他方向。”

挫折和希望并存

2011和2013年,一个英国团队报告称,运动和认知行为疗法在一项名为PACE试验的大型临床研究中缓解了很多ME/CFS患者的症状。美国和英国卫生部门基于这些发现推荐了上述疗法,但从2015年开始,科学家和为患者伸张权益的人开始公开批评该试验在设计中存在的缺陷。

2015年,由记者变成ME/CFS病人权益倡导者的David Tuller发表了一篇批判PACE研究的文章。几周后,6名研究人员在一封发送给《柳叶刀》杂志编辑的公开信上签名,要求对数据进行重新分析。该杂志发表了PACE的初步结果。去年3月,科学家和倡导者在一封发送给《心理医学》杂志的信中签名,要求撤销相关论文。该杂志发表了PACE试验在2013年获得的结果。主流的批评意见是研究人员在试验期间曾改变衡量恢复程度的方法,从而使其更容易获得想要的结果。PACE研究人员在其网站上拒绝了这些指控,并且表示改变是在他们分析数据前作出的,不会影响结果。

患者和倡导者并不认同这种说法。尽管相关论文并未被撤销,但CDC随后放弃推荐上述疗法。去年9月,英国国家医疗服务系统宣布也将改变对上述治疗方案的推荐。在一份相应的报告中,一个专家组认为基于可衡量的生理异常的生物学模式需要更多考量。

尽管挫折和长时间的延迟并存,但很多人认为,科学研究理应如此——能够自我批评并且接受修订。5年内,研究人员应当能阐明ME/CFS患者免疫、代谢、内分泌或者神经系统中出现的特定畸变,并且可能找到针对该疾病的遗传倾向。这些指示器或许能促成诊断测试以及治疗方法的诞生。(宗华编译)

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《自然》相关报道(英文)

 
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