作者:宗华 来源:科学网 www.sciencenet.cn 发布时间:2015/5/19 22:58:02
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科学家发现致牛流产细菌并研制出实验性疫苗

 

来自美国加州欧文斯山谷的兽医Tom Talbot仍记得他的牧场主家庭首次遭遇被称为牛流行性流产的牲畜瘟疫时的情形。那是在上世纪70年代左右,他的父亲从加州其他地方带回200头小母牛用来繁育。最初,他在对怀孕母牛来说可能是最糟糕的地方——加州山麓地带的租赁牧场上放牧这些牛群。在新的小牛出生前的约一个月,Talbot的父亲开始发现流产的胎犊遍布他的山谷牧场。而且,每天都会有更多的流产胎犊出现。“这些牲畜全部流产了。”曾是加州牧民协会会长的Talbot回忆说,“这绝对是你能想象的最恐怖的毁灭。”

这些牛群和他父亲的生意都是一种破坏性很强但具有高度地区性的牛类疾病的受害者。这种疾病会导致怀孕母牛在妊娠晚期丧失胎儿。自从Talbot见证了这一疾病后,牛流行性流产在半个世纪里一直没有减缓。即使现在,据估计它每年也能杀死加州5%~10%的肉用牛犊,即4.5万~9万头牛因此丧生,造成价值几百万美元的损失。不过,兽药行业一直关注更大的市场,却忽视了这种疾病。长久以来,研究人员试图寻找其起因或治疗方法。

“牛流行性流产成为一个谜团。关于它的一切都使其很难对付。”加州大学戴维斯分校微生物学家Jeffrey Stott表示。不过,在多年的“侦查”后,他和同事辨认出导致这种疾病的奇怪细菌。它们属于一类土壤微生物,并且比起导致牛流行性流产,其群集、滑行的行为要更加出名。通过将资助和合作集中起来,科学家研发出一种颇有前景的疫苗,并且目前正在上千头小母牛中开展测试。

寻找不同“嫌疑犯”

加州比尔顿,一个炎热无云的3月下午,一头黑安格斯小母牛从防护笼里发出像吹号角一样的咆哮声。头戴棒球帽、穿着有些褪色的红色长袖衬衫的Stott刚刚将疫苗注射进这头牛的颈部。一名当地兽医从它的尾巴中抽取了血液样本,两个牛仔将亮黄色的编号标签贴在牛的耳朵上。不到一分钟的时间,笼子咣当一声开了,这头“抗议”的小母牛冲出来,重新加入到附近的牛群中。

已经注射完255头牛,还有265头没注射。“工作进行得非常快。这是一个不停顿的过程。”伴随着为液压控制的笼门供电的发电机隆隆作响,Stott笑着喊道。工作人员从早干到晚,为放牧在圣塔巴巴拉市西北70公里外加州沿海丘陵地带的500多头牛注射了疫苗。

在寒拉斯山脉以及加利福尼亚州、俄勒冈州南部和内华达州的沿海山脉两侧,正如粗糙的老橡树是当地景观的一个重要组成部分,牛流行性流产也是司空见惯。Stott就读的学校——加州大学戴维斯分校兽医学院在1948年成立,部分原因就是为了研究这种随后被命名为牛兽疫性流产(EBA)的疾病。在试图找出是什么可能导致其扩散的早期努力中,怀孕的母牛被抬到“树屋”平台上,使其远离任何在地上爬的东西,但仍在蚊子的接触范围内。所有的母牛都产下了健康的牛犊。

到了上世纪70年代,加州大学戴维斯分校的研究人员将一种在山麓地带盛行的棕色软体蜱——皮革钝缘蜱指认为牛流行性流产的疾病媒介物。“这种蜱喜欢待在橡树下。”Stott介绍说,正好牛群也会在那里躺着睡觉。皮革钝缘蜱在印第安人的传说中声名狼藉,因为被它们叮咬要比被响尾蛇咬更加痛苦难忍。

被这种蜱咬过的牛并不会因为继发感染而生病,但如果它们怀孕了并且之前没有接触过蜱,就经常会流产。流产“风暴”会彻底摧毁缺乏免疫的牛群中50%~90%的新生牛犊,正如包括Talbot在内的牧场主所经历的一样。

等到Stott在1985年成为加州大学戴维斯分校的教职员工,那里的研究人员正全神贯注地寻找在牛流行性流产中出现的蜱传播病原体。每10年都有其所流行的“嫌疑犯”:上世纪70年代是一种衣原体细菌,80年代是一种新的包柔氏螺旋体菌,90年代早期则是逆转录酶病毒。不过,它们最终都被证实同牛流行性流产不相干。

确认神秘微生物

进展极其艰难。在已经怀孕9个月的母牛身上开展研究是一项非常缓慢且昂贵的工作。更重要的是,通过让这些动物接触成群结队的蜱虫来故意使其感染病毒以用于研究,只是部分工作内容。Stott介绍说,由于牛流行性流产造成的影响有着地域限制,因此研究获得的资助很少,并且大型制药公司对此不感兴趣。

不过,他和同事Myra Blanchard、Mark Anderson在1992年加入由来自内华达大学雷诺分校(UNR)的Mark Hall和Donald Hanks领导的团队后,开始取得进展。后者拥有生活在没有蜱虫的草地中的研究用牛群。该团队发现,他们可以通过向这些牲畜注射来自流产胎犊的被碾碎的胸腺组织,把EBA传染给牛群。

在2002年发表的一项关键实验中,科学家发现,在为怀孕母牛注射时加入大剂量盘尼西林和四环素能预防流产。“这告诉我们,那是一种细菌性病原体。”Stott回忆说。

不过,“行凶者”仍然难以捉摸。“你无法在实验室里将其培养出来,而且在显微镜下也看不到它。”Blanchard说。然而,在新的分子生物学方法的帮助下,研究人员成功地从被感染胸腺组织中提取出一些这种神秘微生物的DNA,并且确认了其所属的细菌“家族”。2005年,他们发现,这是粘球菌属黏液细菌的一个新种,也是该菌群中首个已知的病原体。加州大学伯克利分校荣誉退休教授、昆虫学家Robert Lane认为,这项发现是“坚持不懈、系统性研究方法和科学智慧”的胜利。Lane曾提出,一种传播包柔氏螺旋体病毒的虫子是导致牛流行性流产的起因。

提到牛流行性流产,Stott说:“那是一种令人抓狂的、不同寻常的细菌。”不只是因为黏液细菌通常群集并且滑行。他和同事将这种病原体称为Pajaroellobacter abortibovis,其似乎以一种独特的方式引发疾病。他们尚未发表的研究表明,这种细菌生活在被称为巨噬细胞的免疫系统细胞中,并且在那里慢慢地复制,不会在被感染母牛中触发症状。“只有在母牛怀孕时,你才能看到这种疾病。”Blanchard介绍说。而杀死胎犊的是其自身对感染产生的免疫反应:当胎犊的免疫系统在妊娠晚期最终发育成熟时,会发动对自身组织和器官造成大范围损害的攻击,从而引发流产。

试验性疫苗效果良好

对于在俄勒冈州牧场长大的Stott来说,为受到影响的牛肉生产商研发一种针对牛流行性流产的疫苗是一项个人使命。他和同领域的科学家联合起来为项目申请资助,分别从加州牧民协会和加州大学资助项目中申请到21.2万和20.5万美元的经费。

在UNR开展的初步研究从实验性疫苗中看到所期待的结果后,田间试验于2011年开始。实验性疫苗包括通过感染免疫缺陷小鼠并且提取其脾细胞而产生的活的P. abortibovis。牛肉生产商对此有着颇多担心,但身为兽医的Talbot帮助招募牧场主参与试验。过去4年间,科学家在包括比尔顿在内的约10个地方的4370头牛身上测试了这种疫苗。

“很快,我们就变得非常有信心,感觉这种疫苗效果很突出。”Stott介绍说,基于他们未发表的数据,疫苗看上去几乎100%有效,能使母牛不受感染并且因此至少保护它们的胎儿到18个月。不过,在为母牛接种疫苗后,牧场主需要等上60天才能让它们繁育,因为有一种风险存在,即来自疫苗的仍然挥之不去的细菌会触发早期胎儿死亡。

目前,加州大学戴维斯分校正和一家有意将这种预防性疫苗推向市场的小型疫苗制造商进行接洽。Stott和Blanchard则计划在另外50家牧场继续开始田间试验,以便到明年能使6000多头母牛注射上这种实验性疫苗。

41岁的第5代牧场主Buck Parks坚信这种疫苗正在发挥作用。其家族在加州莫多克县经营牧场,几十年来每年都会因牛流行性流产损失20~35头牛。Parks说,他曾一度认真考虑过卖掉牧场,但过去3年几乎一半的繁殖母牛在田间试验中被注射了疫苗,因此今年春天只有8头牛流产。“虽然我不想拿它和治疗癌症相比,但的确非常类似。”Parks表示。

不过,Stott的探索并未结束,因为很多关于牛流行性流产的基本谜题依然悬而未决。这种皮革钝缘蜱是在哪里携带上病原体的?同样是这种蜱虫宿主但看上去没有流产症状的黑尾鹿是否正在缓慢地传播这种疾病?一旦加州山麓地带的牛群安全了,Stott便想去研究这些问题。

 
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