作者:张冬冬 来源:中国科学报 发布时间:2014-1-15 9:29:42
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盒子里的胰腺
科学家力图用人工器官应对Ⅰ型糖尿病

 
人工胰腺可以防止糖尿病患者在睡眠时产生低血糖症状。
 
图片来源:剑桥大学代谢研究实验室
 
2013年4月的一个早晨,一位名叫Jane的女人在英国剑桥阿登布鲁克医院办理了出院手续。在过去的24小时里,她的身体通过一些管子与医疗设备相连并进行治疗。出院后,她将这些设备带回家,希望因此摆脱困扰她30年的I型糖尿病。
 
小盒子
 
这些设备包括一个胰岛素泵、一台血糖传感器和一个平装书大小的计算机,从而组成了人工胰腺的原型。它们对糖尿病患者所缺乏的胰腺功能进行复制:在血糖水平上升时可以产生胰岛素。目前,欧洲、美国和其他地区的团队正在小群体患者中测试该系统,希望可以看到该技术能够有效安全地工作。如果可以的话,它会改善糖尿病患者的健康,并允许其拥有正常的生活。Jane表示,之前她的糖尿病控制都是通过在生活的大多数时间里进行血液检查和注射完成的,能拥有一个人工胰腺“是不可思议的”。
 
在20世纪20年代初期胰岛素被发现之前,I型糖尿病患者会逐渐陷入昏迷,并在几个月或几年后死亡。如今,至少在发达国家,糖尿病患者还可以过着一种相对正常的生活,不过必须进行永无止境的血糖测试(通过指尖采血和电子仪表实现),注射胰岛素,并小心测量食物中所含的碳水化合物。
 
全球研究人员正在研发I型糖尿病的生物疗法,但进展缓慢。在过去的10年里,很多研究人员和医生开始致力于技术方法(即人工胰腺)。由制药公司和医疗器械制造商所带来的在糖尿病治疗上的巨大进步(即新型胰岛素、胰岛素泵和血糖传感器)使研究人员的工作变得更容易。
 
第一个可被病人带回家并自己管理疾病的胰岛素泵出现于20世纪80年代。如今的模型可以通过细管使胰岛素进入体内,通常会在病人胃部位置将针或管插到皮下组织几毫米处。胰岛素泵会像胰腺一样,日以继夜地注入小剂量的胰岛素。病人可以根据进食量设定需要泵入的胰岛素量。胰岛素泵可以提供比胰岛素注射更好的血糖水平控制能力,不过高成本限制了其流行程度。
 
胰岛素泵并不能消除检测血糖的指尖采血方式,但连续葡萄糖监测器(CGMs)却可以。监测器诞生于20世纪90年代末,可以提供更好的血糖水平实时数据,但是同样地,其高成本拒人于千里之外。
 
第一步
 
全球糖尿病研究基金会JDRF中负责治疗疗法的副主席Aaron Kowalski表示,“便携可靠的CGM的缺失”使投资者开始重视人工胰腺的想法。2006年,JDRF在美国和欧洲的研究中心与公司中建立了一个人工胰腺项目。
 
这是医疗器械行业迈出的第一步。2009年,设备制造商美敦力公司发布了一种最基本的人工胰腺系统:可以接受来自CGM发射机信号的胰岛素泵。该混合设备并不能将血糖控制在一个狭窄范围内,但是可以避免突发事件。这一系统相对较快地被批准用于欧洲;美国食品药品监督管理局(FDA)对医疗设备的使用更为谨慎,在2013年9月才予以批准。
 
美敦力公司的系统可以阻止疾病恶化,但并不能在最初阻止病情暴发。为此,人们需要一种智能算法来分析用户的血糖情况。世界各地的团队对这种算法进行了多年的研究工作。
 
研究人员通过让受试者短期住院以测试其包含特定算法的系统。2013年,一些团队让Jane这样的受试者离开医院回家几天,或者在酒店里对其进行测试。所有的试验结果还没有完全公布出来,不过Kowalski称:“已公布的结果令人惊叹,显示出高血糖的戏剧性下降,及其在社会方面的积极影响”。例如患者不再过于担心,且有机会回到“正常的”生活。
 
不过,问题随之而来。使用人工胰腺时,CGM需要时间才能探测到使用者的进食:碳水化合物进入血液需要半小时或者更多,到达可以被探测到的空隙流体则再需要15分钟,而信号处理还需要6到15分钟。相关算法需要根据CGM提供的早期消化过程较少的信息来测量一顿饭的量,这比较困难。因此,该设备很容易地在进食几小时后提供过多的胰岛素。
 
为了解决这个问题,一些研究人员要求使用者在进食时提醒系统。另外,Mannkind制药公司开发了一种被称为AFREZZA的速效可吸入的胰岛素。不过,在2011年,FDA拒绝批准AFREZZA,因为该机构认为需要更多信息。Mannkind在2013年10月重新提交了产品批准申请,并希望在2014年4月获得批准。
 
这些方法有助于缓解饭后的血糖高峰和后来的低谷。然而,许多研究人员想要提供一个完全的免手持系统。加州大学圣塔芭芭拉分校化学工程师Frank Doyle说:“我们需要更快的胰岛素和更快的CGM。”
 
新希望
 
也许最快的方法是将胰岛素直接注射到离肝脏和胰腺较近的腹腔,这样它可以直接起作用。Doyle说:“这将大大加快全自动系统的作用速度。”罗氏制药公司已经开发了一个永久性的注射器,被称为DiaPort,不过由于永久插入设备的复杂性,只有极少数糖尿病患者正在使用它。
 
另外一些研究人员正在研发更快更可靠的CGM。当前的系统不仅反应迟钝,还会犯错误。“出现异常值是主要的问题。”Kowalski说,他认为开发商将不得不利用像冗余传感器和失效分析等关键系统工程的技术来发现错误读数。
 
将目前用于检测葡萄糖的电化学信号替换掉也能产生更好的CGM。一些制造商正在开发的传感器可以使光穿过皮肤,从而寻找葡萄糖吸收的波长。JDRF现在还在与一些公司合作,开发一种传感器,同时利用电化学和光学技术以确保万无一失。
 
另一种安全机制使用泵来单独分发胰岛素和反胰岛素激素——胰高血糖素。当血糖读数过低时,胰高血糖素会很快使其提高。2013年,波士顿大学的一个团队使用两个泵来测试该想法,Kowalski说,这是“令人印象非常深刻的成果”。
 
JDRF正在与设备制造商串联糖尿病护理公司合作研发双激素泵。目前,胰高血糖素并不是长期稳定的解决方案,制药公司正在研制一种新配方的持久激素。
 
研发人员是否会得到一个完全自动化的系统还有待观察。但Kowalski说:“我们不要让完美成为优秀的敌人。”耶鲁大学医学院的Stuart Weinzimer表示同意:“我们并不需要达到完美。系统是否最好并不重要,只需要将它们放入市场,然后让临床医生来决定。”Jane称,对于那些将从人工胰腺受益的人来说,最重要的是设备的效用。这样看来,虽然这些设备有泵和管道,“但使用它让人感觉像是没有患糖尿病一样”。(张冬冬)
 
《中国科学报》 (2014-01-15 第3版 国际)
 
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