一种可无差别切割DNA的细菌酶（艺术示意图）已被用于杀死癌细胞。图片来源：KTSDesign

本报讯 科学家利用一种特殊的CRISPR酶，通过破坏癌细胞中的DNA引发自我毁灭，从而对抗癌症。这种酶经编程可识别特定信使RNA，例如癌细胞转录产生的RNA。一旦找到目标RNA，它就会将细胞基因组切成碎片。《自然》近日发表的两篇论文介绍了这种DNA粉碎方法，有望消灭那些表达了传统药物难以靶向的突变蛋白的癌细胞。

“这是一个能识别特定RNA的分子死亡开关。”其中一篇论文作者之一、美国犹他大学医学院的分子生物学家刘洋（音）表示，“这本质上是一种可编程的化疗手段。”

德国阿克瑞比昂生物公司基于该技术开发了一种针对人乳头瘤病毒（HPV）引发的头颈部肿瘤的疗法。另一篇论文作者之一、该公司联合创始人Paul Scholz称，公司计划在2030年前获得首批临床试验数据。

CRISPR系统天然存在于细菌及其他微生物中，并作为一种保护性免疫机制发挥作用。一些CRISPR系统依靠RNA引导CRISPR相关（Cas）酶靶向病毒和其他侵入的DNA片段。Cas酶随后会切割DNA，摧毁入侵者。十多年来，研究人员已利用并改造此类系统来编辑基因组，通过创建自己的引导RNA，将Cas酶送至特定的位置进行编辑。

然而，并非所有的Cas酶都是一样的。大约十年前，美国犹他州立大学洛根分校的生物化学家Ryan Jackson团队着手研究Cas12a2蛋白的作用机制。他原本推测，这种酶的工作模式和其他用于基因编辑的Cas蛋白类似。但一次又一次的实验都失败了。“我们当时纳闷，为何这种酶完全不按预想的方式运作。”Jackson回忆说，“我甚至怀疑是学生操作时污染了蛋白样本。”

最终，他和同事与另一支团队发现了Cas12a2的特性：当识别出与引导RNA匹配的目标RNA后，它会不受控制地破坏所有DNA，导致受感染的细胞停止生长。在自然界中，这能够阻止感染在种群中传播。

“大自然到底是怎么想出这种办法的？”荷兰癌症研究所的癌症遗传学家Rene Bernards感慨，“但不管怎样，我们应该好好利用它。”

如今，两个研究团队都将注意力转向了癌症，特别是由突变蛋白驱动的肿瘤。其中一个团队改造了Cas12a2，使其靶向癌细胞转录的RNA，包括携带TP53基因突变的细胞——半数癌症患者体内都会携带这种基因变异；另一个团队则靶向KRAS基因突变后的RNA。KRAS突变蛋白会导致细胞无限增殖，是多种最致命癌症的致病根源。

两组实验均证实Cas12a2特异性极强，即使突变RNA仅与正常RNA相差一个碱基，它也能精准杀死携带致癌突变的细胞。该技术不仅在体外培养的人类细胞中有效，在活体小鼠体内也成功缩小了由突变TP53驱动或由HPV引起的肿瘤。

刘洋提出，该技术的应用不限于癌症，还可用于自身免疫性疾病、神经系统疾病治疗。“只要病灶存在特异性RNA，就能作为治疗靶点。”

不过，在实验中，这种酶未能杀死所有癌细胞，即便是实验室培养的细胞也是如此。Bernards坦言，这“令人有些沮丧”。但他同时提出，Cas12a2疗法可与其他抗癌手段联合使用，既能提升疗效，也能降低肿瘤产生耐药性的可能性。“显然，还有很大的改进空间。”（李木子）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10738-7

https://doi.org/10.1038/s41586-026-10466-y