本报讯（记者崔雪芹 通讯员陈胜伟）浙江大学教授李晓明团队联合教授董晓武、张岩团队，在过去成功解析大麻疗效机制和破解大麻“致毒密码”的基础上，原创设计出具有显著镇痛作用，又削弱耐药、成瘾等副作用的新型小分子药物，为非阿片类镇痛药和抗焦虑、抑郁等情感障碍药物的研发开辟了全新路径。相关成果近日发表于《细胞》。

大麻素1型受体（CB1）下游存在两条主要信号通路。其中Gi/o信号主要负责镇痛、抗焦虑等治疗效应，β-arrestin（β-阻遏蛋白）信号则与药物耐受、成瘾等副作用密切相关。基于前期研究，团队利用人工智能辅助，设计出能够“偏向”G蛋白信号通路同时避免触发β-arrestin通路的全新CB1小分子化合物。

研究发现，当CB1与β-arrestin偶联时，受体结合口袋内3个芳香氨基酸残基与传统大麻类激动剂产生明显空间位阻，因而必须采取“深埋构象”，导致副作用的发生。基于此，团队针对传统激动剂参与空间位阻的基团进行了理性改造——引入两种不同基团获得新型小分子，从而改变配体与受体结合模式，使其无法进入那个通往副作用的“深埋口袋”。

细胞水平的功能实验与结构验证一致显示，传统大麻类药物无差别地激活了两条通路，而理性设计的小分子能够在高效激活Gi信号的同时，选择性削弱β-arrestin信号通路的活化。首个理性设计的CB1偏向性激动剂就此诞生。

进一步药代动力学分析显示，理性设计的小分子具有优异的血脑屏障透过性，在热板测试、炎性痛、神经病理性疼痛等多种急、慢性疼痛模型中，均展现出显著的镇痛效应。在安全性评估中，连续给药7天未见明显的耐受，条件性位置偏好实验未发现成瘾性，同时对体温和运动能力的影响也显著降低，成功规避了传统大麻素类药物的典型中枢副作用。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.03.020