基因组非编码区的微小改变，可决定小鼠胚胎发育出雄性还是雌性性器官。图为9.5日龄胚胎。图片来源：Sinclair Stammers/SPL

本报讯 4月9日发表于《自然-通讯》的一项研究发现，雌小鼠胚胎的DNA特定区域只要一个碱基发生变化，就会发育出雄性的生殖器官。

通常情况下，携带两条X染色体的雌小鼠胚胎会发育出卵巢，是因为一种名为Sox9的基因受到了抑制。而在携带XY染色体的雄小鼠胚胎中，Sox9基因的表达触发了睾丸的发育。

在雄小鼠体内，Sox9基因由一段被称为增强子13（Enh13）的非编码DNA所调控。非编码DNA是基因组中不直接编码蛋白质的区域。已有研究表明，敲除Enh13会让携带XY染色体的雄小鼠发育出雌性生殖器官，但迄今为止，人们还不清楚修改Enh13会对雌小鼠产生何种影响。

在这项研究中，以色列巴伊兰大学的Nitzan Gonen和同事发现，对雌小鼠的两个Enh13副本进行修改，会导致其发育出雄性生殖器官和小睾丸。而只携带一个经过修改的Enh13副本的雌小鼠，仍会正常发育出雌性器官。研究团队认为，Enh13对Sox9基因兼具增强与抑制的双重作用，是决定性别的一个关键区域。

澳大利亚默多克儿童研究所的Katie Ayers表示，这项研究首次揭示了决定胚胎发育出卵巢或睾丸的分子机制。

Ayers称，该团队修改的DNA区域对人类性别决定同样也很重要。大约50%患有性别发育障碍的人并未进行基因诊断，部分原因在于查找致病突变的测序技术仅针对基因组中编码蛋白质的区域。她表示，越来越多的科研人员开始研究基因组的非编码区域，而寻找Enh13区域中的微小变异，或许能揭示导致性别发育障碍的其他基因变化。

Gonen是发现Enh13参与性器官发育的团队成员之一。2018年，研究人员证实，敲除这一增强子会导致具有XY染色体的雄小鼠发育出雌性器官。随后在2024年，该团队进行了一个较小的修改——敲除Enh13中与转录因子，即调节基因活性的蛋白质相结合的部分，结果发现这同样导致了雄小鼠的性别逆转。

在最新研究中，团队发现，仅移除结合位点上的3个核苷酸也能产生相同的效果。Gonen表示，起初她并不认为如此微小的改变会引发性别逆转。当一名博士生首次观察到部分雌小鼠发育出雄性器官时，她还以为学生出了错。但研究小组在另一窝小鼠中重复了这一结果，并发现仅增加1个核苷酸也会引发性别逆转。

当观察小鼠胚胎的性腺时，研究人员发现，雌小鼠若具有两份3个核苷酸缺失或一个核苷酸插入的拷贝，则会同时存在卵巢与睾丸组织；仅携带其中一份突变拷贝的小鼠会发育出正常的性器官。

澳大利亚联邦科学与工业研究组织的Clare Holleley表示，这项研究证实，基因组非编码区即便发生微小变化，也会影响性器官发育。她还指出，基因组的增强子区域在进化上通常高度保守，因此小鼠中的这一发现或许也适用于其他物种。（李木子）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41467-026-71328-9