大肠杆菌能够产生多种蛋白质来抵御噬菌体。图片来源：M. Maeder

本报讯 细菌一直在利用一套庞大的分子“武器库”来抵御病毒，而之前科学家对此几乎一无所知。在4月2日发表于《科学》的两项研究中，科学家介绍了他们开发的机器学习算法可用于筛选细菌基因组，并识别帮助微生物抵御病毒入侵的蛋白质。研究人员由此发现了数十万种潜在的抗病毒蛋白，可用于开发创新性的生物技术。

“这对任何生物化学家来说都是一座‘宝库’。”西班牙国家研究委员会国家生物技术中心的José Antonio Escudero说。

此前在细菌中发现的抗病毒免疫系统包括基因编辑系统CRISPR-Cas9，以及被称为限制性内切酶的DNA剪切蛋白。研究人员对这两种系统进行了改造，开发出用于基因工程的分子工具。

“这些新系统或许能孕育出新一代分子工具。”其中一篇论文的合著者、美国麻省理工学院的Michael Laub说。

Escudero表示，当观察细菌基因组时，“其中大部分仍属于‘暗物质’，很多东西的作用原理与具体性质尚不为人知”。

此前研究已证实，细菌利用250多种蛋白质保护自身免受病毒侵袭。研究人员曾指出，真正的细菌免疫系统比这要大得多，也更多样化。“但最大的问题是这种多样性的程度有多高，我们如何才能大规模地预测它？”另一篇论文的合著者、法国巴斯德研究所的Aude Bernheim说。

Bernheim团队利用蛋白质与基因组数据训练了深度学习模型，以此预测抗病毒系统，其目标是全面了解细菌免疫系统的多样性。分析结果显示，细菌基因组中平均有1.5%的基因对应了与抗病毒免疫相关的蛋白质，这一数值是此前预估的3倍多；此外，超过85%的预测蛋白家族此前并未与免疫功能相关联。团队对大肠杆菌、白色链霉菌开展的实验证实了12种“抗噬菌体”系统的存在，它们可以抵御侵染细菌的噬菌体病毒。而这些系统此前从未被证实与抗病毒防御机制有关。

Laub团队则设计了另一款名为DefensePredictor的机器学习工具，可基于1.7万个细菌基因组中的基因与蛋白数据预测细菌免疫蛋白。该工具在对69种不同的大肠杆菌菌株进行测试时，识别出624种与防御相关的免疫蛋白，其中有100多种为首次发现。团队通过实验在其中42种菌株中确认了防御活性。

Laub表示，这两项研究得出了一致的结论，即此前“极大低估了防御系统的数量”，该研究“揭示了仍有大量防御系统有待解析”。Escudero称，此次发现包含了“数百种此前不知道的有免疫关联的基因”。

Laub团队已将DefensePredictor工具上线，供科研人员免费使用；Bernheim团队也搭建了一个名为DefenseFinder的开放数据库，其中收录了超过4.4万种预测的抗病毒系统。

研究人员可借助这些资源，测试新发现蛋白的抗病毒特性。Laub表示，其团队已着手研究部分细菌免疫系统的分子作用机制，“这些系统如何感知噬菌体侵染、阻止噬菌体复制，都是极具研究价值的问题”。

对这类免疫系统的后续研究，有助于研发新型抗病毒药物或精准分子工具。Escudero称：“这或许将再次引发生物技术领域的革命。”

Laub还希望后续研究能进一步揭示免疫系统的演化历史。他解释道：“越来越多的研究表明，哺乳动物免疫系统的部分特征在细菌出现时就已存在，并保留至今。”

Bernheim对此表示认同：“这极大拓展了该领域的研究价值——不仅推动了微生物学发展，更从宏观视角揭示了跨生命领域的免疫功能图景。”（李木子）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1126/science.adv7924

https://doi.org/10.1126/science.adv8275