《自然》

组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3赋予位点特异性

加拿大蒙特利尔临床研究所的Javier M. Di Noia团队发现，组蛋白阅读器MLLT1和MLLT3通过集中活化诱导型胞苷脱氨酶（AID）赋予位点特异性。相关研究成果近日发表于《自然》。

AID通过免疫球蛋白基因的类别转换重组与体细胞超突变，介导抗体多样性的产生，但AID的脱靶诱变活性会诱发B细胞淋巴瘤。AID为何能够使免疫球蛋白基因座以及少数其他基因出现选择性突变，背后机制此前不明确。AID发挥功能依赖转录过程，但绝大多数转录活跃的基因并不会发生突变。此外，AID在基因组上结合的位点数量，也多于其实际造成突变的位点。

研究团队发现，超级延伸复合物中的组蛋白阅读蛋白MLLT1和MLLT3是决定AID选择性作用的关键分子。MLLT1与MLLT3同时缺失后，所有依赖AID的诱变过程完全消失，表型与AID敲除一致。在小鼠和人类B细胞中，突变的基因组区域，恰好存在高水平的MLLT1、MLLT3富集。敲除这两种阅读蛋白后，细胞转录水平变化幅度较小，不足以解释AID活性丧失的现象。

MLLT1与MLLT3并不参与AID在全基因组染色质上的广泛锚定，但可在启动子下游区域局部富集AID。两种阅读蛋白均可结合AID，且功能存在冗余，但MLLT1在小鼠体内起主导作用，其固有无序结构域能够促进凝聚体形成，从而选择性富集AID。将AID与MLLT1或MLLT3融合表达，足以在Mllt1/Mllt3双敲除细胞中恢复类别转换重组与诱变能力。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-026-11087-1

《细胞》

结构域重组的合成转录因子增强CAR T细胞抗肿瘤能力

美国斯坦福大学的Theodore L. Roth团队开发了一种名为结构域工程化合成与重组（DESynR）的进化引导方法，通过重组天然转录因子的结构域来设计合成转录因子，其中DESynR AP-1转录因子能诱导T细胞发生广泛的转录和表观遗传重编程。相关研究成果近日发表于《细胞》。

人类蛋白编码基因通过祖先基因的结构域重排进化而来。研究团队开发了一套可规模化、基于进化规律指导的方法，利用同一蛋白家族内的各个结构域组装全新基因，并将其命名为DESynR基因。在原代人T细胞中，DESynR激活蛋白1（AP-1）转录因子，在体外与体内抗肿瘤实验中的表现显著优于天然AP-1转录因子。

DESynR AP-1转录因子可诱导广泛的转录组与表观遗传重编程，构建出非天然的T细胞状态，同步优化细胞耗竭、效应功能、细胞毒性以及体内存续能力等多项特征；部分情况下还可征用来自不同细胞类型的基因模块。该重编程效应主要来源于对已知AP-1结合调控元件的差异性调控，而非产生全新的DNA结合位点。研究人员还验证了该策略在不同蛋白家族中具备通用性。

研究证实，对现有蛋白结构域进行重新组合，有望发掘出自然界未曾演化产生的新型基因。这类基因可调控具备治疗价值的细胞状态。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.07.054