托伐普坦与 V2R 结合。 图片来源：TAYLOR MIGHELL/CRG

《自然-结构与分子生物学》9月22日发表的一项研究首次证明，一种药物能够稳定几乎所有人类蛋白质突变，无论它们发生在序列中的哪个位置。

研究人员在实验室中对抗利尿激素V2 受体（V2R）进行了7000次改造，生成了所有可能的变异体。V2R对肾功能极为重要，当其出现缺陷性突变时，肾细胞将无法对抗利尿激素作出反应，导致无法浓缩尿液，引发极度口渴和尿液大量稀释等症状，从而造成肾性尿崩症（NDI）。NDI是一种罕见病，大约每2.5万人中有1 人患病。

研究人员针对患者中观察到的突变开展进一步实验，发现口服药托伐普坦能使87%（69种已知致病突变中的60种、965种预测致病突变中的835种）不稳定突变的受体水平恢复至接近正常水平。托伐普坦是一种获批治疗其他肾脏疾病的药物。

“在细胞内部，V2R 通过一个受到严格监管的运输系统移动，而突变会导致系统堵塞，使V2R无法到达表面。托伐普坦能让受体稳定足够长的时间，从而使细胞质量控制系统将其放行。”论文第一作者、西班牙巴塞罗那基因组调控中心（CRG）的Taylor Mighell解释道。

此前的研究表明，大多数突变通过改变蛋白质稳定性影响其功能，使蛋白质结构更加不稳定。

研究人员指出，无论突变发生在何处，托伐普坦都能发挥作用，因为蛋白质会在折叠和未折叠形式之间转换。大多数V2R突变会使未折叠形式更易出现。而托伐普坦与V2R结合时，更倾向于折叠形式。

该研究首次证明了一种药物能如此“百搭”。无论蛋白质在何处发生突变，该药都能与蛋白质结合并稳定其结构。该发现可能有助于破解罕见病医学领域长期存在的一个难题。

罕见病种类繁多，对全球健康构成了巨大威胁，全球约有3 亿人患有罕见病。大多数罕见病是由DNA 突变引起的。同一个基因可以发生多种突变，因此即便是“同一种”罕见病，引发病症的基因突变也可能不同，这导致相关药物研发进展缓慢且缺乏商业吸引力。大多数治疗方法只能帮助患者控制症状，而无法从根源上进行治疗。

已有研究表明，40%到60%的罕见病突变会影响蛋白质稳定性。如果治疗后的受体能正常工作，那该研究无疑为罕见病药物开发勾画了一个新的路线图——寻找一种可以稳定整个蛋白质的药物，而非寻找一种针对单一突变的药物。

V2R是人体最大的受体家族——G蛋白偶联受体（GPCRs）的一部分。该家族约800个成员是1/3药物的靶点。当GPCRs不能正确折叠或运输到细胞表面时，许多罕见和常见疾病就会发生。

“如果我们的发现适用于GPCRs家族的其他成员，研发人员就能尝试寻找通用药物分子伴侣，从而加快遗传疾病药物研发。”领导该研究的西班牙加泰罗尼亚高等研究院的Ben Lehner总结道。（徐锐）

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41594-025-01659-6