许杰（左）指导学生实验。受访者供图

■本报记者 朱汉斌 通讯员 彭福祥

在传统认知中，细胞膜破裂是一个被动的过程，缺乏主动调控因素，如同被胀破的气球或被压垮的围墙。但《自然》近日在线发表的一项研究，则颠覆了这一传统认知。

中山大学附属第一医院研究员许杰团队与合作者自主设计开发了全球首台高通量细胞拉伸系统，突破了细胞机械拉伸技术设备的瓶颈，并发现了调控机械力导致细胞膜破裂的关键分子。

“我们借助该系统开展大规模遗传筛选，成功鉴定出细胞死亡过程中调控膜破裂的关键蛋白——NINJ1。这一发现为控制脓毒败血症等系统性炎症反应中细胞死亡引发的炎症因子风暴，提供了全新靶点和思路。”论文通讯作者许杰对《中国科学报》表示。

重塑认知：细胞膜破裂并非被动

细胞膜作为生命的“防护墙”，其稳定性对于维持细胞内外环境平衡至关重要。但在免疫激活、感染或机械损伤等病理状态下，细胞膜破裂常会成为触发炎症反应的“导火索”。

长期以来，科学界关于细胞膜破裂的研究多聚焦于化学性病理刺激激活的细胞死亡，而受制于生物研究技术设备的瓶颈，关于生物物理机械力导致的细胞膜破裂研究较少，细胞死亡后变得脆弱的“密码”至今仍不清楚。

许杰表示，以往人们普遍认为机械力诱发的细胞膜损伤和破裂是被动过程，但研究发现，这一过程实际受蛋白精密调控。NINJ1蛋白能通过激活聚合等，主动改变细胞膜的生物力学特性，使其在更弱的力刺激下破裂。简单来说，NINJ1就像“幕后推手”，在细胞膜上形成类似邮票撕拉孔的易破区域，让细胞膜变得更加脆弱，推动细胞死亡后膜的破裂。

项目研究初期，许杰团队测试了多种给细胞施加机械张力的方法，试图进行大规模遗传筛选，但当时市场上缺乏满足实验需求的设备——现有的细胞拉伸系统只能同时进行几个实验，远远无法达到同时进行三四百个实验的要求。于是，团队决定自主设计开发新设备。

2020年底，团队着手设计基于PDMS薄膜的384孔拉伸系统。为确保项目顺利进行，他们多次前往深圳寻找原件供应商和合作者，说服深圳职业技术大学教授张亮加入，为项目提供硬件技术支持。

论文共同第一作者、中山大学附属第一医院博士生朱云峰表示，设备开发过程中面临实验室与工业化之间的巨大差距。“实验室中一套实验只要成功3到4次就可以进入下一步，但要让设备上市应用，必须保证几千次、几万次成功，系统稳定性是首要要求。”朱云峰说。

为此，朱云峰等人辗转广州、佛山、东莞等地筛选供应商，甚至委托手机膜厂商定制实验耗材。历经5次迭代、近2年攻关，他们终于研制出一套能给细胞施加精确机械力刺激的原型机。随后，团队利用该系统进行大规模遗传筛选，在1万多次实验中检测机械拉伸状态下细胞膜的破裂概率，最终发现关键蛋白NINJ1。

验证作用：多维度揭示调控机制

为验证NINJ1在更接近生理病理状态下的作用，许杰团队采用了模拟血流剪切的流体装置。实验结果表明，即使细胞处于“待破”状态，NINJ1仍是机械诱导膜破裂的必要因素之一。这提示NINJ1可以通过与机械力协同，在不同机械力微环境的组织中对细胞膜破裂进行精妙调控，决定细胞死亡后破裂的位置和程度，进而影响下游免疫反应。

许杰指出，该研究最难的部分在于拉伸系统的设计、制造、验证和迭代。在设备开发初期，研究团队遇到了诸多难题。例如，微孔板上细胞反应不均一，不同批次板差别很大，甚至出现细胞在这块板上生长良好，在另一块板上却全部死亡的情况。此外，硬件的可靠性也让团队倍感焦虑。但凭借“一定要把事做成”的坚定信念，团队艰苦攻关，最终完成设备的开发。

此外，该研究展示了将机械和电子工程、先进制造、细胞力学、生物物理与遗传筛选等多项技术相结合的强大力量。该研究系统性地将NINJ1定义为调控细胞质膜力学脆弱性的功能性膜蛋白，显著拓宽了业界对“细胞感应力-响应力-结构破裂”链条中各个层级调控因子的理解。

清华大学药学院教授肖百龙指出，该工作不仅填补了力学应激与膜结构破裂之间的分子机制空白，还启发人们重新思考在高剪切力、高压强的微环境中，NINJ1是否决定性地推动免疫信号释放和组织损伤扩散。

临床转化：为患者带来希望

“NINJ1像一条条‘分子拉链’，能改变细胞膜的生物力学特性，使其在更弱的力刺激下被拉开，导致膜破裂。”许杰解释说。团队揭示了NINJ1通过激活聚合削弱细胞膜强度，主动推动死亡细胞的膜破裂进程。这一机制在一定程度上解释了为何炎症反应中细胞内容物，如DNA-组蛋白复合物、乳酸脱氢酶等，会在血管细密的组织大量释放，进而引发“炎症因子风暴”。

许杰团队的研究不仅揭示了NINJ1在细胞膜破裂调控中的重要作用，还为其临床转化提供了广阔前景。作为调控细胞质膜力学脆弱性的功能性膜蛋白，NINJ1在多种病理状态下都可能发挥关键作用。

在肺损伤、败血症或肿瘤微环境中，细胞死亡引发的膜破裂和炎症因子释放是导致组织损伤和病情恶化的重要因素。而NINJ1的发现为控制这一过程提供了新靶点。通过小分子药物或纳米抗体限制NINJ1活性，可能有助于减少DAMP（损伤相关分子模式）释放、降低组织破坏程度，从而有效抑制炎症风暴。

“NINJ1的发现为开发针对应力相关组织损伤、过度炎症反应乃至自身免疫疾病的新型疗法提供了可能。”许杰表示，“我们期待与临床部门紧密合作，将这一基础研究成果转化为实际的临床应用。”

此外，许杰团队开发的高通量力学刺激平台具有广阔应用前景，不仅可用于其他机械敏感相关基因的筛选，还可用于机械力相关疾病的新药筛选和研发。这一平台的出现，将极大推动机械生物学领域的研究进展，为相关疾病的治疗提供新思路和手段。

相关论文信息：

http://doi.org/10.1038/s41586-025-09222-5