王志平（右二）在手术中。受访者供图

■本报记者 叶满山

诊室里，65岁的张先生紧紧攥着检查报告。报告上“膀胱癌晚期，化疗耐药”的字样像一把利刃，刺痛了他脆弱的神经。“医生，真的没有别的办法了吗？”他问。

这样的场景，兰州大学第二医院泌尿外科教授王志平见过太多。

“现有治疗手段有效率不足50%，许多患者不是死于疾病本身，而是死于化疗的毒性或耐药后的无药可用。”王志平说，“但这一次，我们可能真的找到了突破口。”

他口中的“突破口”，正是他领衔的团队与兰州大学药学院教授刘映前团队跨界合作数年取得的成果—— 一种靶向成纤维细胞生长因子受体3（FGFR3）的膀胱癌抗体偶联药物（ADC）“LZU-WZLYFG001”。这款候选药物不仅在临床前研究中展现出“高效低毒”的突出优势，更有望为耐药膀胱癌患者打开一扇希望之窗。

近日，相关论文发表于《先进科学》。

“患者的绝望，是我们科研的起点”

从1982年开始，王志平的职业生涯就与膀胱癌诊治紧密相连。作为西北地区泌尿外科的知名专家，他见过太多患者从确诊到治疗、再到耐药或复发的全过程。

“膀胱癌是泌尿系统最常见的恶性肿瘤之一，尤其是晚期患者，5年生存率不足20%。”这样的遗憾，成为王志平心中解不开的结。“患者的绝望，是我们科研的起点。”

与此同时，在兰州大学药学院的实验室里，刘映前也在为如何突破小分子药物的研发瓶颈而苦恼。

“传统化疗药物像‘炸弹’，不分敌我地攻击所有细胞，导致患者承受巨大的毒性反应。”他说，“我们曾筛选出上百种活性优异的先导化合物，但在动物实验中，它们因为毒性太强而无法推进，严重限制了其临床应用。”

在2017年的一次学术会议上，王志平和刘映前聊起各自在科研上的瓶颈和困境，发现彼此的研究方向存在互补性——如果能开发一种药物，既能精准识别癌细胞，又能高效杀伤且毒性可控，那该多好!

这个念头像一颗火种，点燃了两支团队的科研热情。

科研不是单打独斗，而是接力赛

ADC的独特优势在于能够实现“精准递送”与“高效杀伤”的结合——通过将高活性细胞毒性化合物与特异性靶向系统有机结合，在充分发挥强效抗肿瘤作用的同时，显著降低系统毒性。

但将这一理念转化为临床可用的药物，跨越了抗体设计、连接子稳定性、活性毒素高效释放等多重技术鸿沟。

“最初，我们像两个独立的军团，各自为战。”刘映前回忆道，“药学院擅长分子设计，但缺乏对临床需求的深刻理解；泌尿外科掌握患者数据，却不懂如何将临床问题转化为科研问题。”

项目初期，团队在ADC分子构建中遇到了瓶颈——候选药物的化学特性导致它难以与连接子稳定结合。“我们尝试了上百种组合，但大多数在体外实验中就失败了。”刘映前说，“这原本是一个令人沮丧的时刻，但团队没有抱怨、没有纠结，迅速启动了一场‘跨学科会诊’。 ”

会上，研究团队决定从化合物库中调取备份数据，寻找其他活性相当但更易于“装配”的候选者。就在那次关键的讨论中，双方共同作出了一个决策：为了项目的整体进度，暂时搁置原来的路线，集中力量推进备选方案，即后来成为LZU-WZLYFG001核心的DXD毒素。

所谓DXD毒素，可以理解为“高能弹头”，它能抑制拓扑异构酶I，导致肿瘤细胞DNA严重损伤并最终凋亡。

同时，在靶点选择上，团队基于充分的临床证据与实验验证，最终锁定FGFR3这一关键靶点。王志平说：“约有18%的膀胱癌患者存在FGFR3基因的激活突变，这本身就是一种明确的致癌驱动因素。更为重要的是，即使在不存在突变的患者群体中，FGFR3蛋白也在很大比例的肿瘤组织中呈现显著的过表达状态。这种广泛的存在，使其成为一个能够覆盖大量患者群体的理想靶标。”

这两种方案的结合，让团队豁然开朗——FGFR3不仅是理想的靶点，其抗体还能通过阻断信号通路抑制肿瘤增殖，形成“靶向+抑制”的双重机制。

“就像给导弹装上了导航系统，既能精准定位，又能主动攻击。”王志平说，特异抗体精准导航，将药物“弹头”送达癌细胞；通过内吞作用，整个药物被“吞”进细胞；随后连接子在溶酶体内被切断，释放出DXD弹头，从内部精确爆破癌细胞。

得益于“精准递送、细胞毒增效”的先天优势，在动物实验中，ADC展现出了意想不到的疗效——不仅对化疗敏感肿瘤有效，还能显著缩小化疗耐药肿瘤的体积。

“这让我们看到了希望，证明我们的方向是对的。那个缩小的肿瘤，是我们对规律理解的一次验证。”刘映前说，“科研不是单打独斗，我们正在进行一场‘科学接力’。”

“科学需要严谨，也需要温度”

尽管动物实验结果令人振奋，但双方始终保持谨慎。“我们正处在从原理验证到临床转化最关键、最艰难的阶段。实验室的成功只是第一步，真正的考验在临床。”刘映前强调，“我们当前最大的挑战，是完成系统性的、符合临床申报标准的药效与安全性验证。”

这意味着团队需要在更接近人类疾病的复杂模型、更长的观察周期和更严格的质控标准下，证明两件事：第一，药物在不同背景的膀胱癌模型中均能稳定地产生卓越疗效；第二，它的安全性特征足以支撑其进入人体试验。

如今，LZU-WZLYFG001的后续研究和转化流程正在紧锣密鼓进行中。团队已与国内行业龙头企业共同优化和完善临床前研究体系，确保数据的高质量与可靠性；同时，协同推进生产工艺的放大与优化，为未来的临床试验提供稳定、合规的药品供应。

“这是一个庞大而精密的系统工程，包括药理、毒理、药代动力学等全方位的深入评估。我们必须生成一套完整、坚实、经得起最严格审视的数据，才能将其进一步推向临床转化。”刘映前表示，这个过程不仅是对药物本身的考验，更是对团队科学严谨性和执行力的终极检验。

“科学需要严谨，也需要温度。”王志平说，“我们正全神贯注于这‘临门一脚’的准备工作。跨越这一步，我们就能将实验室里的希望真正转化为患者触手可及的治疗选项。”

相关论文信息：

https://doi.org/10.1002/advs.202509933