■本报记者 赵广立

为救助一个患上“无名炎症”的孩子，花两年多时间揪出一个从未见过的致病基因，值得吗？

由浙江大学生命科学研究院教授周青、良渚实验室研究员俞晓敏及温州医科大学附属第二医院儿童风湿科主任郑雯洁等人组成的“基础-临床”联合研究团队给出的答案是肯定的。他们觉得，即便是罕见病，一个致病基因的背后，也会有成千上万等待被救助的患者。在精准医疗的路上，“一个都不能少”。

联合研究团队不仅使患儿病理研究“柳暗花明”，更通过与“元凶”化敌为友，找到了相关疾病诊治的“又一村”。相关研究近日发表于《免疫》。

“无名炎症”背后的谜

3年前的一天，郑雯洁接诊了一个罕见病例。一个名叫丫丫（化名）的孩子在本该活蹦乱跳的年纪，却因反复关节肿痛10年多而只能跛行。11岁时，她的身高只有122厘米，与7岁孩童相当。

郑雯洁很快组织医院的儿童关节炎多学科协作团队会诊。仔细讨论后，丫丫的病情被诊断为“慢性复发性多灶性骨髓炎”。经验告诉郑雯洁，要通过基因测序技术才能查出孩子的真正病因。然而，丫丫及其父母的全外显子测序结果为阴性。这意味着人类目前已知的致病基因无法解释丫丫的病情。

困惑之余，她想到了擅长临床遗传诊断和致病基因鉴定的周青。

5年前，郑雯洁与周青在学术会议上相识，两人一临床、一基础，志趣相投、理念相和，由此开启了长久的互补合作。在丫丫之前，她们联手诊断了相当多的自身炎症性疾病患者。

“我们长时间合作的目标，是发现一些罕见病患者的致病突变，进而对患者进行有效治疗。”周青告诉《中国科学报》。

郑雯洁向周青详细介绍了丫丫的病情和基因检测结果。随后，周青组织团队在实验室对丫丫及其家系的基因组数据作进一步分析。分析结果很快出炉，仍然是阴性。

“这个结果其实在我们预料之中。”周青说，现阶段基因检测机构对已知致病基因的检测水平已经很高，结果基本不会有问题。

但这并不意味着无计可施。多年来跟自身炎症性疾病打交道让周青学到了一点：当现有科研结果无法解释该疾病时，那就有可能存在此前未被报道的致病基因。

揪出幕后“元凶”

周青等人进一步探索发现，丫丫的IL1R1基因携带一个新发突变——K131E突变。这个突变，一下子把周青的思绪拉回到10多年前。

2009年，刚从中国科学院基因组研究所博士毕业的周青在《新英格兰医学杂志》上看到，美国国立卫生研究院的研究者Daniel Kastner鉴定了一个名为IL1RN的致病基因，并成功救治了患者。丫丫与那位患者有着类似的疾病表现，两人的基因突变（IL1R1与IL1RN），还处在相同的信号传导通路上。

直觉告诉周青，这个位于IL1R1上的K131E突变，极有可能就是丫丫患病的原因。

已有研究表明，IL-1通路在免疫调节中起重要作用，它通过IL-1与其受体IL-1R1的相互作用激活免疫细胞和炎症反应，以帮助机体对抗感染和修复受损组织。这让周青觉得病情的关键很可能就在突变的IL-1R1上。

在与郑雯洁多次讨论后，周青首先带领团队展开了大规模人群基因组数据筛查，对突变可能造成的蛋白功能影响提出猜想。从基因突变着手，研究团队验证了突变的功能及其致病机制。他们还构建了基因突变的小鼠动物模型，得到的结果和猜想的一样。

“团队获得第一个阳性数据花了几个月时间，而整个过程花费了两年多时间。”周青说，这期间他们经历了多次失败和打击，好在功夫不负有心人。

两年多的实验结果表明，K131E突变不影响受体IL-1R1与促炎细胞因子IL-1β、IL-1α相互作用，却影响拮抗因子IL-1Ra与其结合。这使得激活的IL-1信号通路无法得到有效的负向调控，这与丫丫的生化指标极为吻合。

此外，动物模型实验也证明了携带IL-1R1基因突变的小鼠相较野生型小鼠更易发生关节炎。这也与丫丫的临床表型高度相似。

IL-1R1突变的致病性已确认，给丫丫的病情带来了转机。经医院内外多轮专家论证后，他们获得了医院伦理委员会批准和丫丫父母的知情同意，决定给丫丫注射靶向IL-1β的“卡那单抗”进行治疗。尽管对用药效果有一定预期，但大家的心始终悬在半空。

结果比预期还要好。接受靶向IL-1治疗后，丫丫的病情迅速好转，治疗前因膝关节疼痛而难以正常行走，治疗后已经能和正常孩子一样跑步、跳绳，身高也快速蹿升——治疗13个月，身高长了13厘米。

周青告诉《中国科学报》，很快，全球范围内持续更新的关于人类基因和遗传紊乱的数据库“人类孟德尔遗传数据库”将收录由于IL-1R1突变导致的新型自身炎症性疾病——IL-1R1对IL-1Ra敏感性的丧失（LIRSA）。

与基因突变“化敌为友”

IL-1通路是当前治疗炎症性疾病的重要靶点，而针对该通路已有多款药物被研发。丫丫的病例让周青团队想到，IL-1通路对机体的免疫反应至关重要，但过度或持续的IL-1信号激活可能导致炎症性疾病的发生。这启发了周青、俞晓敏等人，可以利用出现在丫丫身上的致病突变，对相关药物作优化改造。

列洛西普是再生元制药公司于2008年研发的一款靶向IL-1α和IL-1β的药物。这款药物有一个致命缺陷，它在结合患者体内的IL-1α/IL-1β时，无差别地识别结合拮抗剂IL-1Ra。这不仅降低了药物有效性，也削弱了IL-1Ra这一天然抑制剂的功效。

联想到处于IL-1R1胞外段的K131E突变可以抑制受体与IL-1Ra的结合，又不影响与IL-1β、IL-1α的相互作用，那么在列洛西普中引入K131E突变，是否可以弥补这一药物的缺陷？研究团队基于实验前期理论论证过程的充分准备，顺利地开展了对这款药物的改造和体内外功能论证。

“过程还算顺利，前后大概用了一年左右时间。”周青说，一款新的、特异性靶向IL-1α和IL-1β但不结合IL-1Ra的创新药—— rilabnacept诞生了。

谁能想到，一个给丫丫带来病痛的基因突变，经科学家的奇思改造后，可能在不久的将来造福更多患者。

“这款药物要投入临床，还需要进行一些药理学和毒理学实验及动物实验。但因为这个药物突变改造前已经经历了多年的临床论证，其安全性有保证，因此我们对这款新药进入临床应用充满信心。”周青说。

从一个剥夺患儿快乐的“无名炎症”，到临床和基础研究的完美配合，再到“化敌为友”的奇妙构思，这是一个激动人心的暖心故事。

“从一个‘丫丫’出发，未来可能会救助无数的‘丫丫’，这是最令我们激动的。”周青对《中国科学报》说，她一直以来有个“心病”，许多自身炎症性疾病患者对这类病症认识不足，不了解这是一类遗传病，以至于到处求医问药也得不到有效救治。

“治疗包括自身炎症性疾病在内的罕见病，需要基础和临床的紧密合作，充分利用现有的医学技术和药物，同时不断探索新的治疗方法和药物。”周青说，希望聚集社会各界的力量，真正做到在精准医疗的路上“一个都不能少”。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1016/j.immuni.2023.05.014