本报讯（记者张双虎）近日，国家纳米科学中心研究员赵潇和聂广军团队提出一种“围疫苗期”免疫预激策略——利用细菌来源的纳米囊泡强化机体免疫系统功能，从而增强后续肿瘤疫苗免疫治疗效果。相关研究成果发表于《自然-纳米技术》。

疫苗是目前肿瘤免疫治疗领域的研究热点。它利用鉴定出的肿瘤抗原刺激免疫系统，产生针对肿瘤细胞的特异性免疫反应，从而实现肿瘤细胞杀伤和预防复发转移。健康的免疫系统是肿瘤疫苗发挥作用的前提，但肿瘤患者往往存在免疫系统功能明显低下，尤其是天然免疫系统中抗原递呈细胞的功能严重受损等问题。

“如何在‘围疫苗期’对机体免疫系统功能进行干预，实现肿瘤疫苗的增效，是本研究的第一个重点。”赵潇告诉《中国科学报》，天然免疫细胞存在一定的“记忆”能力，在受到免疫刺激后的一段时间内会处于“高潜能”状态，对二次免疫刺激的反应程度明显强于首次，该“记忆样效应”被称为训练免疫。

赵潇和聂广军团队长期从事肿瘤疫苗的纳米载体研究，以外膜囊泡（OMV）为基础发展了多种纳米肿瘤疫苗载体。该团队利用一种细菌来源的纳米囊泡，在OMV接种肿瘤疫苗前刺激机体产生训练免疫，从而强化天然免疫系统功能，后续接种肿瘤疫苗时能够激活更加强烈的抗肿瘤免疫反应。“这提示我们，肿瘤疫苗研究不应只局限于疫苗本身的设计优化，而忽略机体本身的免疫系统功能对肿瘤疫苗效果的影响。”赵潇说。

作为一种微观尺度下的纳米囊泡，OMV如何跨尺度影响机体的天然免疫系统功能是该研究的另一个重点。该团队发现，OMV可以刺激机体产生高水平的炎症因子，特别是白介素1β。它能够进入骨髓，影响造血过程中的多种祖细胞分化过程，使其表观遗传学和代谢特征发生改变，并将这些特征“遗传”给外周分化成熟的天然免疫细胞，包括树突状细胞和巨噬细胞等抗原递呈细胞。这些训练免疫后的抗原递呈细胞处于高潜能状态，一旦接触到肿瘤疫苗，就能更加高效地发挥抗原递呈和适应性免疫激活功能。

在上述过程中，OMV的纳米结构发挥了至关重要的作用。纳米尺度下的OMV能够有效将其中富含的病原相关分子模式物，特别是脂多糖（LPS）递送至免疫细胞的细胞质中，从而激活有关信号通路，最终引起白介素1β分泌并诱导机体出现训练免疫。而非纳米结构的LPS则无法进入细胞中激活该信号通路。

“该研究利用多种转基因鼠模型验证了上述生物学机制，为纳米结构如何产生全身效应的纳米生物学研究提供了重要参考。”赵潇说。据介绍，该免疫预激策略还可应用于临床，填补手术后肿瘤抗原预测和疫苗制备环节治疗手段的空白。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41565-023-01553-6