作者:李思辉  谢午阳 来源: 中国科学报 发布时间:2023-12-11
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这项研究将“更新”高中课本知识点

 

宋威(后排左三)、叶旭军(后排左二)与团队成员。受访者供图

■本报记者 李思辉 实习生 谢午阳

高中生物教材中有一个知识点:人体内有一种重要的调节激素——抗利尿激素。它可以作用于肾脏,增加肾脏对水的重吸收作用,减少水分以尿液的形式排出,在体液调节方面具有基础作用。换言之,抗利尿激素是一种对人体非常有帮助、能够保障身体健康的激素。

然而,武汉大学科学家的一项最新研究,或将“更新”人们的认识——科学家发现了一种全新的抗利尿激素,它不仅对人体无益,而且与肿瘤挂上了钩。

武汉大学医学研究院教授宋威团队、武汉大学中南医院副教授叶旭军团队的研究,揭示了一种新型抗利尿激素调控肿瘤导致的肾功能失调,介绍了肿瘤和肾脏互作相关机制。12月7日,该成果在线发表于《自然》。

“在这个研究里,没有所谓‘先见之明’的设计,大多是阶段性的机缘巧合。”宋威告诉《中国科学报》。

果蝇中的新发现

临床中,肿瘤是一种常见病。肿瘤患者承受着很大痛苦,往往伴有肌肉和脂肪的流失,同时全身各处器官被逐步破坏,其中肾脏的损伤非常致命。

肾脏是排泄代谢产物、维持体液平衡的重要器官。维持肾功能和体液平衡对脊椎动物和无脊椎动物的各种生理病理应激至关重要。很多恶性肿瘤患者经常出现肾功能失调和少尿症,导致体液排出与毒素清除受阻,严重危害机体健康。

但是,此前的研究主要聚焦抗肿瘤药物的肾毒性,以及肿瘤相关免疫或炎症反应。恶性肿瘤是否直接靶向肾脏、如何扰乱患者生理功能,一直没有可靠的答案。

“我们从果蝇中发现,肿瘤可以分泌出一种激素,让肾脏不排水、不排毒,并导致肾脏损伤。”宋威介绍说。果蝇是一种模式生物,也是相关研究的理想模型。此前,团队就利用果蝇诱导恶性肿瘤、移植外源肿瘤,揭示了癌症相关的致病机理。

基于这一新发现,研究团队开始进一步探索。

第一种明确的抗利尿激素

果蝇虽小,但五脏俱全,它的很多器官和人的器官在功能上是一样的。近10年前,还在美国哈佛大学医学院从事博士后研究工作的宋威就利用果蝇开展过相关的科学研究。

肾脏对水的重吸收通过肾小管完成。肾小管上皮细胞对水分子的转运存在于不同物种中,包括人和果蝇,且受到激素调控。人和果蝇都有多种促进排水的利尿激素,而与其相对的抗利尿激素的相关研究非常有限。此前,果蝇中没有发现抗利尿激素的存在。

针对这些问题,研究团队通过保守的果蝇肿瘤模型和高通量体内筛选,鉴定了果蝇中的第一种抗利尿激素——F亚型离子转运肽,并揭示它由恶性肿瘤和肠道内分泌细胞分泌,直接作用于果蝇马氏管(类似于肾小管)破坏其排水功能,导致严重的体液堆积。“这是在果蝇甚至是昆虫中发现的第一种明确的抗利尿激素。”宋威说。

结合论文另一共同通讯作者、老年医学专家叶旭军及其团队的临床经验与动物模型研究,他们鉴定了一种跨物种广谱、介导肿瘤和肾脏互作的新型抗利尿通路,并为癌症相关肾功能障碍提供了新的治疗靶点。

“尽力”促成“运气”

“说实话,整个研究过程都是走一步看一步,没有那么多‘先见之明’。当初,我们也不知道能走到哪一步。”宋威说。

研究推进时,论文共同第一作者、团队博士生徐文浩和博士后李戈锐,共同作者、博士生陈媛等一起不断摸着石头过河。

从该研究一开始,徐文浩和陈媛就花了1年多时间建立转基因果蝇品系、筛选出合适的果蝇。徐文浩提出假设,肿瘤可能会产生某些针对肾脏的分泌蛋白,从而损害肾功能并导致腹水堆积。通过对肿瘤中100多个相关蛋白进行筛选,他发现了抗利尿激素的重要作用。此外,他与李戈锐对该抗利尿激素的不同亚型异构体进行了全面研究,并首次成功将哺乳动物相关基因转入果蝇中。

在从果蝇到小鼠模型的转化阶段,徐文浩与李戈锐几乎把国内外所有肿瘤导致消耗的小鼠模型全部验证了个遍,并自主探索了3种人实体肿瘤植入小鼠模型。前后耗时3年多,他们才明确小鼠中类似抗利尿通路的存在,并介导肿瘤破坏肾脏功能。

“学生和博士后特别用功,投入了很多时间和精力。”宋威说,来之不易的成果中并没有多少“智慧”,更多的是运气加踏实。“这项研究没有人做过,几乎没有参考。我们只能把自己想得‘笨’一点,研究做得更扎实一些。”

“肾脏这个研究领域里有大量问题没有解决,还有许多值得探索的内容。”叶旭军说。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1038/s41586-023-06833-8

《中国科学报》 (2023-12-11 第1版 要闻)
 
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