《自然》

科学家揭示阿尔茨海默病相关风险基因影响

美国耶鲁大学Jaime Grutzendler团队发现，Pld3（一个潜在的阿尔茨海默病相关的风险基因）影响阿尔茨海默病的轴突球状体和网络缺陷。相关论文11月30日发表于《自然》。

导致阿尔茨海默病认知能力下降的确切机制尚不清楚。研究人员确定，淀粉样蛋白相关的轴突球状体是神经网络功能障碍的显著相关要素。通过使用眼底钙和电压成像发现，阿尔茨海默病的小鼠模型显示出长距离轴突连接的严重破坏。这种破坏由动作电位传导阻断引起，而动作电位传导阻断由球状体作为电流池的大小决定。球状体的生长与年龄相关的大型内体性溶酶体小泡的积累有关，并与Pld3有关，该基因能编码一种溶酶体蛋白，并在轴突球状体中高度富集。神经元过量表达Pld3导致内体性溶酶体囊泡积聚和球状体增大，从而加剧了轴突传导阻滞。

相比之下，Pld3的缺失使内体性溶酶体囊泡和球状体变小，改善了电传导和神经网络功能。因此，有针对性地调节神经元内体性溶酶体的生物生成，可能扭转阿尔茨海默病中轴突球状体引起的神经回路异常，这与淀粉样物质的去除无关。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05491-6

Ras通过干细胞与微环境交流诱发恶性肿瘤

美国洛克菲勒大学Elaine Fuchs团队发现，Ras通过干细胞与微环境的交流诱发恶性肿瘤。相关论文11月30日发表于《自然》。

研究显示，在致癌性RAS被激活后，癌症干细胞重新调整其基因表达程序，并引发自我推进，与组织微环境的异常信号交流，最终推动其恶性进展。非遗传的、动态的细胞间交流级联涉及下游途径，这些途径在具有高突变负担的晚期转移性鳞状细胞癌中经常发生突变。研究人员表明，癌症干细胞和其微环境之间的异常交流引发了血管生成和TGFβ信号。这创造了有利于劫持瘦素和瘦素受体信号的条件，反过来又在良性转变为恶性的过程中启动了下游的磷酸肌肽3-激酶（PI3K）-AKT-mTOR信号传导。

研究人员揭示了干细胞与微环境的动态时间交流，以及其诱发恶性肿瘤的方式。这些见解对癌症治疗有广泛意义。

据介绍，鳞状细胞癌是由RAS-MAPK信号的明显升高和从良性乳头状瘤到浸润性恶性肿瘤的进展引发的。在肿瘤-间质界面，肿瘤启动祖细胞的一个亚群，即癌症干细胞，沿着这一途径获得了对化疗和免疫疗法更大的抵抗力。从良性状态发展到浸润性鳞状细胞癌的过程中，癌症干细胞的分布和变化仍不清楚。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-022-05475-6

《自然-细胞生物学》

科学家解析黏附连接调控Notch信号通路机制

美国加州大学Young-wook Jun和Zev Gartner发现，黏附连接（AJ）组织大小选择性蛋白水解热点对Notch信号至关重要。相关论文12月1日发表于《自然-细胞生物学》。

研究人员借助机械发生平台生成受控蛋白质定位，以及聚类和机械负载的人工AJ，发现AJ调控了γ分泌酶的蛋白水解热点，并具有空间调节的底物选择性，这对于Notch和其他跨膜蛋白的加工至关重要。AJ外部膜微域特异性调控Notch配体-受体结合（LRE微域）以启动受体激活。相反，AJ内部膜微域特异性调节膜内蛋白水解（RIP微域）。为此，它们聚集γ分泌酶和引物受体，同时排除全长的Notch蛋白。

AJ通过脂质依赖性γ分泌酶的招募和分子量依赖性蛋白质分离，诱导这些功能不同的微结构域。通过从RIP微域中排除全长Notch，AJ可防止不适当的酶底物相互作用并抑制杂散Notch激活。配体诱导的胞外域脱落消除了大小依赖性偏析，释放的Notch易位到AJ中，通过γ分泌酶进行处理。该机制指导体内心室区神经祖细胞的径向分化，并更广泛调节其他大细胞表面受体。

这些发现表明，AJ在创建大小选择性空间开关方面具有前所未知的作用，这些开关调节了与发育、稳态和疾病相关的多种跨膜蛋白的γ分泌酶处理。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1038/s41556-022-01031-6

《英国医学杂志》

手术期间增加超生理氧给药加剧器官损伤风险

美国范德比尔特大学医学中心Frederic Billings团队研究了手术中及术后，超生理氧给药是否会加剧器官损伤。相关论文11月30日发表于《英国医学杂志》。

为检查术中超生理氧给药是否与术后肾脏、心脏和肺损伤的变化有关，研究人员在美国各地设置了多中心围手术期结果组数据登记的42个医疗中心，进行了一项观察性队列研究。2016年1月至2018年11月，研究人员招募接受外科手术的成年患者，患者在全身麻醉和气管插管的情况下持续120分钟。

与第25个百分位的患者相比，吸入氧分数曲线下面积的第75个百分位患者的急性肾损伤概率增加26%，心肌损伤概率增加12%，肺损伤概率增加14%。研究人员进行了工具变量分析，证实了这些观察结果。

研究结果表明，手术期间增加超生理氧给药与肾脏、心肌和肺损伤的发生率较高相关。

相关论文信息：

https://doi.org/10.1136/bmj-2022-070941