作者:温才妃 李芸 来源: 中国科学报 发布时间:2021-9-28
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武汉大学等
找到庆大霉素生物合成最后一块“拼图”

 

本报讯(记者温才妃、李芸)近日,《美国化学会—催化》发表了武汉大学药学院教授孙宇辉课题组与英国剑桥大学、巴西圣保罗大学等机构研究人员关于庆大霉素双脱氧催化机制的合作研究成果。研究人员通过遗传学、生物化学和结构生物学等多学科研究方法,成功揭示了庆大霉素生物合成中双脱氧修饰的过程和催化机理,找到了庆大霉素复杂生物合成途径的最后一块“拼图”。

庆大霉素作为氨基糖苷类抗生素的经典代表,曾一度是治疗革兰氏阴性细菌感染的首选药物。但伴随着日益严重的抗生素耐药性问题,以及庆大霉素自身的肾毒性和耳毒性,如何通过合成生物学方法研制出更高效和安全的庆大霉素等新型氨基糖苷类药物,已成为人们的迫切愿望。

课题组通过对可能涉及双脱氧的PLP依赖的转氨酶候选编码基因进行体内遗传敲除,证实了GenB3和GenB4参与该过程,并通过鉴定的数个中间产物,说明该过程实际上包括连续的脱双羟基和双键还原步骤。再经GenB3和GenB4的重组表达,并以分离获得的中间产物为底物进行严格的体外生化验证,研究人员发现脱双羟基并非单一的反应,除了磷酸化酶GenP负责的中间体磷酸化之外,还包含了连续的脱磷酸、异构化、脱氨基和转氨过程,而这些复杂的变化均由GenB3单独催化完成。

研究人员表示,GenB4主导的双键还原并未使用还原型辅酶,而是非常规地通过亚氨基水解,间接地实现了还原,再通过GenB3转氨,得到最终庆大霉素C组分产物。这个过程也因为不同寻常的还原方式,在同一位点反复脱氨或转氨多达4次。整个催化过程在简单的表象之下蕴藏着自然界天然产物独特而精彩的催化机理。课题组还发现GenB3和GenB4虽然氨基酸序列极其相似,但功能却不尽相同。通过对其蛋白晶体的结构解析,表明GenB3中第57位的Ser和GenB4中第52位Asp可能是引发其功能不同的关键所在,即仅仅一个氨基酸位点的不同,最终决定了两者功能的巨大差异。

相关论文信息:

https://doi.org/10.1021/acscatal.1c03508

《中国科学报》 (2021-09-28 第4版 综合)
 
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