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光动力治疗（PDT）依赖光敏剂、光和氧协同作用，具有非侵入性、时空可控和选择性高等优势，但传统PDT受限于可见光组织穿透不足，以及光敏剂水溶性、光稳定性和乏氧活性欠佳。双光子光动力治疗（TP-PDT）通过同时吸收两个近红外光子实现局域激发，可增强组织穿透、提高三维空间精度并减少正常组织损伤。金属配合物具有强自旋-轨道耦合、丰富激发态和可调氧化还原性质，可借助配体工程调控双光子吸收、活性氧生成及亚细胞器定位，为高性能双光子光敏剂的开发提供了独特平台。

近日，暨南大学巢晖团队系统综述了双光子激活金属配合物在光动力治疗领域的最新进展，相关成果发表于Angewandte Chemie International Edition。文章以配位结构对光物理性质、生物学行为和治疗效果的调控为主线，梳理了Type I和Type II光化学过程、自由基生成与传递机制，以及金属-g-C3N4纳米光敏剂和光脱笼体系的设计策略（图1）。同时，作者总结了Ru、Ir、Pt、Mn、Re等金属配合物在双光子肿瘤治疗中的代表性研究，重点分析配体工程、亚细胞器靶向、乏氧耐受和联合治疗对疗效的影响，并讨论光源设备、构效关系、生物安全性及临床转化等关键问题。该综述系统梳理了双光子激活金属配合物在分子设计、纳米构筑、光化学机制与治疗功能等方面的研究进展，为开发兼具深部激活、乏氧环境下高效治疗和免疫调控能力的精准光动力治疗体系提供了参考。

图1. 双光子激活金属配合物的配体设计、纳米光敏剂构筑、光脱笼策略及光动力治疗应用概览。

金属基光敏剂已展现出临床应用基础。Rostaporfin、Motexafin Lutetium、WST09和Ru(II)配合物TLD-1433等已进入临床试验，Padeliporfin和磺化铝酞菁已在部分国家获批（图2）。与传统有机光敏剂相比，过渡金属配合物具有丰富且可调控的激发态性质，可通过配体结构与金属中心协同调节MLCT、LMCT、ILCT及配体中心激发态，增强双光子吸收、系间窜越和长寿命三重态形成，并调控Type I自由基或Type II单线态氧的生成。通过构建供体–受体结构、扩展π共轭体系，以及引入线粒体、溶酶体或内质网靶向基团，可改善光敏剂的吸收、细胞摄取和亚细胞分布，使光化学损伤集中于易损伤细胞器，从而提升其在深部及乏氧肿瘤中治疗效果。

图2. 已进入临床试验以及在部分国家获批使用的金属基光敏剂化学结构。

作者们首先比较了单光子、双光子和三光子PDT在激发波长、组织穿透深度、空间分辨率、设备复杂度及适用场景的差异，并阐述了Type II PDT能量转移产生单线态氧，以及Type I PDT电子或质子转移生成超氧阴离子、羟基自由基等活性氧（ROS）的基本机制（图3）。在此基础上，文章总结了配体工程对双光子吸收截面、激发态氧化还原性质、自由基生成与胞内传递的调控作用，并介绍了金属-g-C₃N₄配体–纳米配体转化和光脱笼等代表性策略。这些设计不仅提高了光敏剂的光稳定性、肿瘤选择性和乏氧适应能力，也推动双光子金属光敏剂由传统ROS介导的局部肿瘤杀伤，进一步拓展至氧自供给、乏氧耐受光氧化还原、多种细胞死亡协同及光免疫治疗。

图3. 单光子激发与双光子激发光动力治疗光物理过程的Jablonski能级示意图。

作者们分析了该领域面临的挑战与机遇。多数体系仍依赖飞秒脉冲激光、高照射功率和小焦点体积，限制了其对大体积、深部及异质性肿瘤的治疗。TP-PDT作为药物与器械协同模式，还需统筹光敏剂审批、光递送设备标准化、剂量学及成本。在分子层面，应建立预测性构效关系，兼顾双光子吸收、ROS生成、肿瘤选择性、光稳定性和暗毒性。未来需结合计算化学、超快光谱、化学生物学和活体成像，系统评价药代动力学、代谢、金属解离、长期安全性及清除途径，并发展适配临床光源、可在乏氧环境下高效发挥作用并激活全身抗肿瘤免疫的治疗体系。

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由德国化学会（German Chemical Society, GDCh）出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。