芳香聚酮，如白藜芦醇和柚皮素查尔酮，是一类重要的植物次生代谢产物，具有抗氧化、抗炎和抗衰老等广泛的生理和药理特性。将氟原子引入天然产物和活性药物成分已被公认为调节药物亲脂性、生物利用度和代谢稳定等的有效手段，但目前暂无将氟原子引入芳香聚酮核心结构的探索（图1）。天津大学张发光-马军安团队长期致力于含氟化合物的选择性合成，近年来进一步发展了融合化学与生物合成的含氟手性分子及含氟天然产物合成新策略，实现了氟代麦考环素的化学-酶法合成：J. Am. Chem. Soc. 2024, 146, 19962；含氟双手性分子的立体发散性合成：ACS Catal. 2024, 14, 6358；手性杂环的酶催化合成：Nat. Commun. 2022, 13, 7813。

图 1 研究背景与工作概览

近期，张发光等通过多酶级联途径从含氟酪氨酸出发，大肠杆菌全细胞一锅合成了一系列新的含氟芳香族聚酮分子，包括白藜芦醇（resveratrol）、柚皮素查尔酮（naringenin chalcone）、双阳甲素（bisnoyangonin）和苯甲内酯（benzalactone）。通过一系列组合优化策略，包括代谢调节、双蛋白融合（4CL::III-PKS和MatB::III-PKS）和限速酶的定向进化，含氟芳香族聚酮的滴度从最初的10mg/L提高到>200mg/L（图2）。当4-香豆素-CoA的酚羟基两侧都含有氟原子时，二苯乙烯合酶（STS）和查尔酮合酶（CHS）催化合成甲基酮结构的一种新的催化途径被解锁，即“近端氟诱导的III-PKS催化截断”。通过酶催化糖基化反应和Friedel-Crafts型化学反应进一步后功能化修饰，合成了相应的多酚天然产物氟化衍生物（piceid和arahypin）。

图2 融合III型聚酮合酶的定向进化实现含氟芳香聚酮的生物合成

期刊介绍

Angewandte Chemie是全球化学领域最具影响力的顶级期刊之一，由德国化学会（German Chemical Society, GDCh）出版，创刊于1887年，最新影响因子为16.9。