肌萎缩侧索硬化症（Amyotrophic lateral sclerosis，ALS）是最为常见且目前仍是无法治愈的运动神经元疾病。该病的主要病理特征表现为运动皮层、脑干以及脊髓前角的运动神经元渐进性死亡，由此引发受这些神经元支配的肌肉出现进行性萎缩，致使患者丧失肌肉控制能力，影响语言表达，最终死因多为呼吸运动失能。ALS的病程进展迅速，多数患者在症状出现后的3-5年内便会不幸离世。尽管谷氨酸介导的兴奋性神经元毒性和神经元氧化应激被广泛认定为ALS的主要发病机制，然而，临床上目前仅有的三种药物，直接靶向谷氨酸介导的兴奋性毒性的利鲁唑，针对神经元氧化应激的依达拉奉，和作用于SOD1 mRNA的托夫生，3种药物的疗效却差强人意。托夫生的潜在疗效仅局限于部分SOD1基因突变型ALS患者；而利鲁唑和依达拉奉虽然能短暂延长患者生存期，却未能显著改善其运动等神经功能。这提示单纯靶向神经元的治疗策略存在局限性。因此，该研究将焦点转向探索非神经元细胞，尤其是小胶质细胞在ALS疾病进程中的作用。

小胶质细胞作为中枢神经系统（CNS）的主要免疫细胞，承担着免疫监视、吞噬作用及炎症调节等重要功能，在维持CNS的稳态中发挥着重要作用。在ALS患者及动物模型中，CNS中小胶质细胞呈现出过度活化状态。离子稳态与膜电位的变化对小胶质细胞维持自身稳态起着关键作用。在阿尔茨海默病、帕金森病以及脑缺血等神经系统疾病中，靶向小胶质细胞离子通道的治疗策略已经展现出一定的治疗潜力。然而在ALS的研究中，鲜少针对小胶质细胞离子通道的探索。因此，亟需探索新的小胶质细胞离子通道靶点以开发更有效的ALS干预策略。

近日，浙江大学附属邵逸夫医院和基础医学院的赵经纬教授和病理科姜支农主任联合华大生命科学研究院韩磊博士团队在Advanced Science期刊上在线发表了一篇题为“Microglial HVCN1 deficiency improves movement and survival of SOD1^G93A ALS mice by enhancing microglial migration and neuroprotection”的研究论文。该研究借助生物信息学数据挖掘表明，电压门控质子通道HVCN1作为小胶质细胞中表达最为丰富且特异性高的离子通道，在ALS患者以及小鼠模型的小胶质细胞中，其表达均显著上调。在ALS小鼠模型中，特异性敲除小胶质细胞中的HVCN1可提高运动神经元的存活率、减少神经肌肉接头的去神经支配比例、减轻胶质细胞的活化程度、并降低错误折叠蛋白和残存髓鞘碎片的水平。尤为关键的是，这些在病理层面的积极改善，切实有效地转化为ALS小鼠运动功能的显著提升以及生存期的有效延长。进一步研究显示，HVCN1缺失能够增强小胶质细胞的迁移能力，并促进其向稳态表型转化，同时提升其对神经元的营养保护功能。在机制层面，HVCN1敲除通过抑制Akt信号通路，进而增强小胶质细胞的迁移能力。该研究凸显了HVCN1作为ALS干预新靶点的治疗潜力。（拓展阅读：赵经纬课题组相关研究进展，详见“逻辑神经科学”报道（点击阅读）：Nat Commun︱赵经纬/舒友生/韩磊团队合作揭示GDF11抑制p21延缓兴奋性神经元衰老和改善认知老年化并延长寿命的新机制）

为筛选小胶质细胞特异性高表达的离子通道受体，作者首先从数据库中梳理出所有已知的离子通道基因，利用GEO数据库进行生信挖掘。结果显示在中枢神经系统内，HVCN1在小胶质细胞表达水平最高。进一步生信分析显示，HVCN1在ALS患者脑与脊髓、ALS小鼠脊髓、ALS小鼠急性分离小胶质细胞中表达上调。最后，作者采用qPCR和免疫荧光染色技术，在ALS小鼠脊髓组织中验证了小胶质细胞HVCN1的表达上调。

图1 HVCN1在ALS病人和小鼠小胶质细胞表达上调

在明确ALS小鼠小胶质细胞中HVCN1表达上调后，作者进一步探究敲除小胶质细胞HVCN1是否影响ALS小鼠病理进程。为此，作者利用Cx3cr1-creERT;Hvcn1^flox/flox;SOD1^G93A小鼠注射他莫昔芬诱导小胶质细胞HVCN1敲除，并在mRNA和蛋白水平验证了小胶质细胞HVCN1的敲除效果。免疫荧光染色结果显示，小胶质细胞HVCN1敲除后，ALS小鼠的病理状况得到显著改善，包括胫骨前肌神经肌肉接头变性程度降低，脊髓中存活的运动神经元数目增加、胶质细胞活化减少、变性髓鞘及错误折叠SOD1蛋白水平降低。

图2 小胶质细胞HVCN1敲除改善了ALS小鼠病理

在诱导ALS小鼠小胶质细胞HVCN1敲除后，通过行为学实验监测ALS小鼠疾病进展。结果显示，小胶质细胞HVCN1缺失显著延长了ALS小鼠生存期。在ALS小鼠疾病进展期，多项行为学测试均表明小胶质细胞HVCN1敲除改善了ALS小鼠神经症状。

图3 小胶质细胞HVCN1敲除延长了ALS小鼠生存期并改善了运动功能

在ALS小鼠脊髓，免疫荧光染色结果显示，HVCN1敲除后运动神经元周围分布的小胶质细胞密度更高，转录组测序分析显示HVCN1敲除主要影响了小胶质细胞的迁移。为了验证这一结果，作者开展了体内外迁移实验，结果表明HVCN1敲除能够显著增强小胶质细胞的迁移能力。

图4 HVCN1敲除增强小胶质细胞迁移功能

体外原代小胶质细胞-神经元共培养实验进一步表明，HVCN1敲除能增强小胶质细胞的神经保护功能。qPCR和免疫荧光染色结果显示HVCN1敲除后TGF-β通路活性增强，小胶质细胞更偏向于稳态或抗炎状态。

图5 HVCN1敲除增强小胶质细胞神经保护功能

图6 HVCN1敲除后小胶质细胞Akt通路活性降低

为深入探究HVCN1敲除影响小胶质细胞迁移与神经保护功能的机制，KEGG分析和Western blot结果表明，HVCN1敲除后ALS小鼠小胶质细胞中Akt通路活性降低。利用Akt特异性激动剂SC79处理原代细胞，结果显示SC79逆转了HVCN1敲除介导的细胞迁移功能增强和TGF-β通路活性提升的现象。表明HVCN1通过Akt通路调控ALS小胶质细胞迁移能力与稳态/抗炎状态。

图7 HVCN1通过Akt通路调控小胶质细胞迁移与激活状态

图8 小胶质细胞HVCN1敲除改善ALS小鼠运动功能与生存期的机制总结图

文章结论与讨论，（未来）启发与展望

离子通道是继GPCR之后的第二大药物研发靶点。在ALS领域，目前所有靶向离子通道的药物均针对神经元离子通道，而小胶质细胞离子通道的潜在作用长期被忽视。该研究利用公共数据库筛选出质子通道HVCN1在小胶质细胞特异性高表达，并明确HVCN1在ALS小胶质细胞表达上调。进一步，在ALS小鼠小胶质细胞特异性敲除HVCN1，结果表明HVCN1缺失能显著改善小鼠病理、提升运动功能并延长生存期。机制上，HVCN1缺失可增强小胶质细胞的神经保护功能，并通过Akt信号通路增强小胶质细胞的迁移和稳态/抗炎表型。该研究确立了小胶质细胞特异性表达的HVCN1作为ALS治疗新靶点的潜力，为后续开发靶向HVCN1的药物、探索小胶质细胞表面其他受体及其在ALS等神经疾病中的功能提供了新方向。

原文链接：https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/41486410/

该研究的第一作者为浙江大学附属邵逸夫医院和基础医学院的博士后汪帆，浙江大学基础医学院和附属邵逸夫医院赵经纬教授、浙江大学医学院附属邵逸夫医院病理科姜支农主任、华大生命科学研究院韩磊研究员为共同通讯作者。该研究得到了科技部脑科学与类脑研究国家科技重大专项（脑计划）项目、国家自然科学基金等项目的支持。

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